抗凝血劑
 Haparin類抗凝血劑:
 一   Heparin衍生物:
           1 Heparin(肝素)
01   酸性負電黏多醣(Mucopolysaccharide,為硫酸化之Glucuronic acid和   N-acetylglucosamine的聚合體),在生理pH下呈陰離子形式,分子量大,不會通過胎盤。
02   主要存在於人體的Mast cell中。
03   使用Heparin時要監測aPTT(activated partial thromboplastin time)。
04   凝血時間試驗(PT,Prothrombin time)無法反應Heparin的藥理作用。
05   口服、IM無效。
06   由肝臟代謝,凝血作用半生期約1.5小時,作用時間短。
07   機轉:
A. 為Thrombin inhibitor,加強α-glycoprotein(AntithrombinⅢ)作用,與       FactorⅡa、Ⅹa、ⅩⅡa結合,使之失去活性,但必須在有AntithrombinⅢ存在時才有作用。
B. 抑制血小板釋出ADP、PAF、5HT,減少血小板凝集。
C. 活化Lipoprotein lipase,促進VLDL及乳糜微粒水解,降低血中三酸甘油之濃度,降血脂。
08   主用於靜脈栓塞、肺栓塞,在體外仍有抗凝血作用。只能防止血栓生成,不能溶解已形成之血栓。
09   過量會導致骨質酥鬆及嚴重出血。
           2 LWMHLow molecular weight heparin
01   為Heparin的片段,對FactorⅩa 有較高選擇性,但對Ⅱa 及血小板的效果弱,對Thrombin的結合力比Heparin強。
02   LWMH與血中蛋白質結合率較低,較容易預測其作用,故較安全。
03   LWMH半衰期較長,每12小時或24小時給藥一次即可。
04   接受LWMH治療不需經常性監測aPTT的變化。
A.    EnoxaparinClexane®):
a.   為Heparin的片段,高選擇性抑制FactorⅩa,對Ⅱa亦有抑制效果。
B.    Dalteparin
C.    Tizaparin

 二   Heparoid
           1 Danaparoid
01   拮抗Ⅹa、Ⅱa,阻止Fibrin結合,促使AntithrombinⅢ抑制Ⅹa,進而減少血栓生成。

 三   PolysaccharideFactor a inhibitor):
           1 FondaparinuxArixtra®
01   為五碳多醣(Pentasaccharide),選擇性的與AntithrombinⅢ結合,結合後會將Factor Ⅹa中和,抑制凝血路徑的進程。注射劑作為預防手術大出血。
02   作用期約17~21小時
           2 Idraparinux
01   作用期長約80小時,但延長的作用時間可能增加腎損傷的風險。對於CKD(Chronic kidney disease)的病患並不建議做為第一線使用藥物。

 四   Direct thrombin inhibitors (DTIs)
           1 BivalirudineAngiomax®
01   為專一性Thrombin(Ⅱa)抑制劑,用於PTCA(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty經皮冠狀動脈腔內成形術)的病人。
           2 LepirudineRefludan®
01   由yeast cell合成的Hirudine衍生物,作為HIT(Heparin induced thrombocytopenia肝素引導性血小板減少症)病人用的凝血劑。
           3 Desirudin
01   大分子量的DTI(6963.52)
02   皮下注射
03   作為預防VTE(Venous Thromboembolism)使用
           4 Argatroban
01   為人工合成的N2-substituted arginine衍生物,特色為小分子量的DTI(526.66),可以選擇性的抑制Thrombin。
02   IV給藥
03   作為Heparin Induced Thrombocytopenia(HIT)的預防性治療用藥。
 
 五   其他:
           1 Hirudin(水蛭素)
01   由水蛭體內抽提而出,含有六十五個peptide。
02   機轉:直接抑制Thrombin(Ⅱa)活性,達到抗凝血作用,不需要有AntithrombinⅢ   也有作用。
           2 Dextran sulfate
01   加強α-glycoprotein(AntithrombinⅢ)活性,與FactorⅡa、Ⅹa、ⅩⅡa結合,   使之失去活性。
02   可作為血漿擴張劑。
03   作用時間較長,會刺激組織胺釋放,有擴張血管的效果。
03 

 
 
Haparin抗凝血劑:
 一   VitK製劑:
           1 WarfarinCoumadin®
01   結構:為4-hydroxycoumarin衍生物。
02   機轉:
A. 阻斷VitK還原作用,減少凝血酶原(Prothrombin)生成。
B. 干擾凝血因子FactorⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟中活化,抑制proteinC、ProteinS合成。
C. 與白蛋白(Albimin)結合,導致出血。
D. 由於VitK-depending clotting factor分解速率慢,故會有幾天的潛伏期。
E. 使用時須監測PT(Prothrombin time)或INR(International normalized ratio)。
F.   以Warfarin預防血栓維持劑量確立後,每1~2小時須再次監測凝血活性。
G. 中毒時以Menadione IV解救。
H. 用於CHF伴有心房顫動及可能導致血栓疾病的預防,並可併用Propranolol。
I.     臨床用於預防及治療紅血栓(Red thrombi)及白血栓(White thrombi)形成所造成的疾病。
           2 Bishydroxy coumarinDicoumarol®
01   機轉:
A. 阻斷VitK還原作用。
B. 干擾凝血因子FactorⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟中活化。
C. 體外無效。
           3 AnisindioneMiradon®
           4 PhenindioneHerudin®
           5 DiphenadioneDipaxin®
01   機轉:
A. 為1,3-indandione結構上C2位置以p-methoxyphenyl取代的產物。
B. 阻斷VitK-2,3-epoxide reductase的還原作用,進而抑制依賴VitK的凝血因子FactorⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中合成,對已形成的血栓無效。

 二   Ca2+拮抗劑:
           1 Sodium citrate(檸檬酸鈉)
01   機轉:與血中的Ca2+(FactorⅣ)結合,使之失去作用。

 三   Thrombolysis agent(血栓溶解劑):
           1 StreptokinaseVaridase®
01   為鏈絲菌抽出物,有抗原性,會引起過敏性休克。
02   與Plasminogen形成複合體,此複合體會加速Fibrinogen及凝血因子FactorⅡ、Ⅴ、Ⅶ分解,對剛產生心肌梗塞的病人最有效。
03   中毒時以Aminocaproic acid。
04   使用Streptokinase應監測Thromboplastin time(TT)。
           2 Anistreplase
01   為lys-Plasminogen(離胺酸-血漿素複合體)加速凝血因子FactorⅡ、Ⅴ、Ⅶ分解。
           3 Urokinase
01   直接使血纖維蛋白及血纖維蛋白原分解。
02   無抗原性,不產生過敏,肺栓塞最佳用藥。
           4 AlteplasetPAr- tPA),tissue plasminogen activator
01   先與Fibrin結合,再活化Plasminogen(但只能活化與血栓結合的Plasminogen),藉由Plasminogen溶解血纖維蛋白,對血纖維蛋白具有選擇性。
02   最佳使用時機為心肌梗塞症狀出現的3小時內,為體內半衰期最短的血栓溶解劑。超過12小時候則不可使用。
03   對中風(Stroke)病患則在6小時之內使用最佳。

 四   Antiplatelet agent(抗血小板製劑)
           1 COX-I(環氧化酶抑制劑)
01   .Aspirin
A.      抑制COX,阻斷TXA2合成路徑。
B.      抑制PGE生成,防止血管收縮。
C.      臨床應用:
                                                     I   Celebrovascular accident transient ischemia:50~325mg/day
                                                    II   Coronary artery bypass graft:325mg/day
                                                   III   Myocardial infarction:預防劑量:75~325mg/day
                                                  IV   Percutaneous coronary intervention:初始劑量:325mg/day,維持劑量:160~325mg/day
02   Sulfinpyrazone
A.      抑制COX,阻斷TXA2合成路徑。
B.      對正常人沒有影響,臨床用於預防腦血管病變及缺血性心臟病。
C.      促進尿酸排泄,治療慢性痛風。
           2 PDE-I(磷酸二脂酶抑制劑)
01   DipyridamolePersantin®
A. 結構上為Primidine,為抗血小板藥物中含有最多氮原子者。
B. 抑制紅血球及血小板Adenosine的uptake以及抑制多種PDE活性(Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ),增加cAMP,抑制血小板內的Thromboxane A2形成及釋放ADP、PAF及5HT,阻斷血小板凝集及血栓生成。抑制血小板的附著力。
C. 抑制Adenosine deaminase,增加血中濃度,擴張血管。
D. 擴張冠狀動脈,防止血栓生成及預防心絞痛。
E. 錠劑先經咀嚼後服用,每天三次,每次75mg,飯前一小時服用。
F.   與 warfarin 併用時,並不會影響 prothrombin time。
G. 懷孕用藥級數:B 級。
H. 授乳期:會分泌於乳汁中。授乳婦女要謹慎使用。
I.     兒童:12歲以下兒童的安全性與有效性尚未確立,目前有應用在小兒心臟病。
02   PentoxifyllineTrental®
A. 抑制PDEⅥ,增加cAMP,抑制血小板釋放ADP、PAF及5HT,阻斷血小板凝集及血栓生成。
B. 加強紅血球彈性,促進末梢循環。
03   CilostazolPletaal®
A. 抑制PDEⅢ活性,阻礙cAMP代謝而增加其血中濃度,產生抑制血小板凝集及血管擴張之作用。
B. 抑制血管平滑肌細胞增生,減少血管阻力。
C. 降血脂,增加HDL。
D. 臨床用途:緩解間歇性跛足(intermittent claudication)。
a. 用法:對intermittent claudication的建議劑量為每天二次、每次100mg;服藥時間應於早、晚餐前1.5小時或餐後2小時。用於預防coronary angioplasty後的restenosis,可每天一次或二次,每次服用100mg。
04   AnagrelideAgrylin®
A. Anagrelideimidazoquinazoline的衍生物。
B. Anagrelide因劑量大小不同可影響到巨核細胞(Megakaryocyte)的成熟度,因而降低製造血小板的能力。Anagrelide作用在巨核細胞形成的末期,干擾巨核細胞的分化,使巨核細胞呈現較小且不成熟。
C. 高劑量的Anagrelide會抑制PDEⅢ活性,阻礙cAMP代謝而增加其血中濃度,產生抑制血小板凝集及血管擴張之作用。
D. 低劑量的Anagrelide會抑制collagen,進而抑制血小板的凝集且減少血小板的生成。
E. 臨床用途:原發性血小板過多症。
a. 用法:初劑量0.5mg,每天四次或1mg,每天兩次。且必須維持一週以上。
b. 每天總劑量不得超過10mg,單一劑量不可超過2.5mg。
c.   由於價格昂貴,多用於使用hydroxyurea 治療無效或不適用的患者,或與hydroxyurea併用。
d. 治療原發性血小板過多症之血管栓塞高危險患者的第一線藥物應是hydroxyurea加上抗血小板劑aspirin。
           3 Antiaggulation(血小板凝集干擾劑)
01   Protamine
A. 帶正電的鹼蛋白,干擾血小板凝集。
B. 與heparin電性中和,作為解毒劑。
C. 每100單位的Heparin注射1mg的Protamine。
           4 Antidegranulation agent(抗脫顆粒作用劑)
01   TiclopidineTiclid®
A. 活化Adenylyl cyclase,使cAMP增加,抑制血小板釋放ADP、PAF及5HT,阻止ADP誘導血小板與血纖維蛋白結合。副作用會造成血小板減少。
B. 臨床用於預防缺血性腦病變及改善血循環障礙。
C. 副作用有Neuropenia(嗜中性白血球缺乏)、Aplastic anemia(惡性貧血)、Agranulocytosis(顆粒性白血球缺乏)、肝功能降低(GOT↑、GPT↑),故為二線用藥。
D. 手術前:可能使出血量增加,因此建議在手術前 10-14 天前停藥。
E. 懷孕用藥級數:B 級。
F.   臨床應用:
a. coronary artery bypass graft:250mg/Bid/day
b. Placement of stent in coronary artery in combination with aspirin: 250mg/Bid for 30 days
c.   預防 Thromboembolic stroke:250mg/Bid
02   ClopidogrelPlavix®
A. Clopidogrel選擇性抑制血小板ADP受體與ADP結合,如此便會抑制藉由ADP媒介的glycoprotein GPIIb/IIIa 複合體的活化作用,進而抑制血小板釋放PAF及5HT,阻止ADP誘導血小板與血纖維蛋白結合。
B. 臨床用於治療acute coronary syndrome。
03   Ginkgolide(銀杏內酯)
A. 為PAF antagonist,減少血小板活性,臨床上用於治療血液循環不良及腦血循障礙輔助治療。
           5 Platelet receptor inhibitor(血小板受體抑制劑)< Antithrombinreceptor inhibitor>
01   AbciximabLeopro®
A. 血小板上的α-glycoprotein(AntithrombinⅢ)Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor(單株抗體)。抑制血小板凝集作用,適用於不穩定性心絞痛(Variant angina)之冠狀動脈氣球擴張暨支架放置手術。
02   EptifibatideIntegrilin®
A. 作用在血小板上的α-glycoprotein(AntithrombinⅢ)Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor。
B. 抑制血小板凝集作用,治療acute coronary syndrome。
03   TirofibanAggrastat®
A. 作用在血小板上的α-glycoprotein(AntithrombinⅢ)Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor,常與heparin併用治療acute coronary syndrome,以及PTCA的病人。

 五   AntiTXA2 agent
           1 Dazoxiben
01   TXA2 synthesis inhibitor,抑制TXA2合成酶,減少凝血反應。
           2 GR32191
01   Selective TXA2 receptor inhibitor,使TXA2無法和受體結合,產生凝血作用。

 六   Prostaglandin
           1 Iloprost
01   PGI2衍生物,抑制血小板凝集。
02   臨床用於治療末梢血栓。
           2 EpoprostenolFlolan®
01   PGI2衍生物,抑制血小板凝集,延長凝血時間。
02   強力血管擴張,用於治療肺性高血壓。

 七   Factor inhibitor
01   Drotrecogin α(Xigris®
A. 減少D-dimer 及 IL-6 活性,降低D-dimer及PAI-1(Plasminogen Activator Inhibitor - 1)的 level,並活化Protein C,達到抑制Factor Ⅴa及Ⅷa的作用。
B. 阻斷 selectin 附著於白血球上,抑制微血管內皮細胞中的血栓素引發單核球生成TNF(human tumor necrosis factor),而達到抑制發炎效果。
C. IV 24μg/kg/hr 治療96小時,若中斷後則以相同劑量給予至總時數達到96小時,不可提高劑量或以快速輸注方式來達到總量。
D. 目前只有IV劑型。
E. 在APACHⅡ指數大於25及兩個器官以上衰竭的病患上,可以提生存活率。
F.   在診斷出多重器官衰竭及嚴重敗血症的12小時內給藥,效果最好。
G. 血小板小於三萬時,必須停止給藥以減少出血的副作用,且額外補充血小板並沒有辦法有效抑制因藥物引起的出血。

 八   其他影響凝血的藥物:
           1 Cephalosporin
01   抑制凝血酶原活化:
A. CephamandoleMandol®
B. CefoperazoneCefobide®
02   抗血小板作用:
A. MoxalactamMoxam®
           2 Fibrate
01   ClofibrateLopid®:降低血小板附著力。
           3 Vitamin
01   Niacin:促進tPA分泌。
           4 Antibiotic
01   PlicamycinMithracin®:抗血小板活性(Thrombocytopathy)。
           5 Sulfonylurea
01   GliclazideDiamicron®:減少血小板附著及凝集,恢復血管壁分解纖維蛋白的能力。
           6 PDE-I
01   AmrinoneInocar®:抑制PDE3,增加cAMP,高劑量會引起血小板減少症。
           7 Carbapenam
01   Tienam:會引起Thrombocytopenia
           8 Anticonvulsion
01   Phenytoin:會引起Thrombocytopenia
02   Carbamazepine:會引起Thrombocytopenia
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