快樂小藥師
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這是惠氏為了Tazocin給的光碟,我把內容擷取出來給大家看:
影片如下:


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1.歡迎各位的蒞臨,在此演講中將探討一些藥物學標準在臨床上的應用、美國藥典的微粒物質標準「USP788」以及靜脈注射藥物在臨床上的使用限制及考量。
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2.演講大綱有五點:* 非口服藥物的注射藥劑可能存在微粒物質(particulate matter)。* 注射藥劑產生微粒物質可能因素。*微粒物質的體內分佈受其大小以及巨噬細胞活性影響。*微粒物質的潛在危害性。*一個常用抗生素降低微粒物質的實際個案研究。


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3.*非口服藥物的細菌污染可能會導致敗血症、菌血症、發病甚至死亡,病患照護所使用的管線長度及器具使用頻率是院內感染的來源,這些病患照護器具包括呼吸器、霧化器、導尿管及靜脈導管。在1971年即證實靜脈輸液(IV fluids)及流量控制器(volume control set)是細菌感染源,另外靜脈輸注治療可能的副作用還包括靜脈輸注藥物及溶液中的微粒物質污染。*微粒物質會造成輸注靜脈炎(infusion phlebitis),肺肉芽腫(pulmonary granulomas)、肺動脈損傷、嚴重的肺功能損傷甚至死亡,對於已有功能損傷並長期接受靜脈抗生素治療之重度病患而言最為顯著,這由Lear的動物實驗關鍵結果所證實,顯示不同的靜脈輸液之微粒物質污染造成的微血管循環缺血會危害毛細血管的營養性灌注。


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4.靜脈內微粒物質及其潛在傷害之發現年表是個有趣的過程:*1950年代,Bruning觀察150位接受各種靜脈輸液的兒童,發現有19位肺動脈有肉芽腫,相當於12.67%。*1960年代,接受大量靜脈輸液的早產兒解剖樣本發現有25個個案肺功能損傷。*Garvan and Gunner證實輸液中的微粒物質,會造成接受大量靜脈輸液病患的異物肉芽腫。*1970年代及80年代早期,有一些重要的非口服藥物臨床副作用文獻發表。*1985年,一篇發表於American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine期刊的文章更新USP788,並成為大劑量及小劑量非口服藥物之微粒物質官方標準。*USP788在1995年修訂的更為嚴格,將小劑量藥劑中所含≧10微米(μm)之微粒物質限制為6000個微粒,而≧25μm之微粒物質限制為600個微粒,大劑量藥劑中所含≧10μm之微粒物質限制為25個微粒/ml,≧25μm之微粒物質限制為3個微粒/ml,而原先對小劑量藥劑中所含≧10微米(μm)之微粒物質限制為≦10000個微粒/包裝,而≧25μm之微粒物質限制為1000個微粒/包裝,大劑量藥劑原先對≧10μm之微粒物質限制為50個微粒/ml,≧25μm之微粒物質限制為5個微粒/ml。


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5.由於微量的微粒物質來源隨機而變動,數量極為稀少因此無法被化學分析所定量,而滅菌後的非口服注射藥劑溶液包含滅菌固體重組藥劑,應當不含有可見的微粒物質,若注射劑實際或可能含有的微粒物質,無論在個別或抽樣檢查都應符合檢驗標準。顯微鏡微粒物質檢驗法(microscopic particulate matter test)適用於大劑量及小劑量注射劑之檢驗,這項文本列舉了單位體積或單位容器經由微孔膜過濾器收集不可見之原固體微粒物質,也有許多商品是無法以光阻法(light obscuration)適當檢驗的,而這些僅能以顯微鏡分析或是不需使用顯微鏡分析的也都會以個別的專題說明。在1985年成立微粒物質之官方標準並確立靜脈輸液不得含有可見微粒,在1980年代中期小劑量注射劑所含10μm以下微粒不可超過10000個,25μm以下微粒不可超過1000個。1985年USP設定的微粒物質標準實際上是涵蓋了大劑量及小劑量包裝之注射劑的數據,並且以每毫升為單位而不是像目前對小劑量注射劑以包裝單位計算,在1995年微粒物質標準做了更改,也是目前所使用的微粒物質標準;2004年美國食品藥物管理局學名藥審查部微生物組(Microbiology Team of the Office of Generic Drugs of FDA)發佈一項令人鼓舞的消息──將討論更嚴格限制微粒物質標準的益處以及必要性。


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6.微粒存在所有溶液中,只有大小及數量的差異,這項研究檢驗了6個不同溶液所含的微粒物質及其大小平均分布,包括兩個基礎溶液:5%右旋糖(Dextrose)溶液、2%生理食鹽水溶液以及每公升含有20毫升等價氯化鉀(Potassium Chloride)的溶液、每公升含有20毫升等價氯化鉀(Potassium Chloride)加上2毫升維他命B群的溶液、每公升含有20毫升等價氯化鉀(Potassium Chloride)加上500萬單位 Potassium Penicillin G的溶液、每公升含有20毫升等價氯化鉀(Potassium Chloride)加上1克Sofalten Sodium的溶液、每公升含有30毫升等價氯化鉀(Potassium Chloride)加上每4小時投予300萬單位 Potassium Penicillin G及每8小時投予80 mg Gentamicin Sulphate的溶液 。 USP788準則對微粒物質的數量及大小都有規定,最重要的是要記得對大劑量及小劑量注射劑之可接受微粒物質限制是有數量上的門檻,儘管研究顯示某些差異可達30%,而這項研究的模擬也考慮到一般使用靜脈輸液的微粒物質計算之公平性。結果顯示,病患接受抗生素及靜脈輸液治療會得到將近34000個/公升>5μm的微粒,14000個/公升>10μm的微粒以及500個/公升>25μm的微粒,儘管以上統計圖表明確顯示注射液之微粒物質都在標準值內,但仍有證據顯示,對於手術後病患微粒物質仍有著全身性的影響,接受未經過濾輸液之病患會顯著增加白血球總數以及稍為明顯增加紅血球沉降率(erythrosedimentation rate)。


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7.肯塔基州立大學的動物試驗,是總結20年來最有價值的微粒物質研究,此動物實驗數據顯示微粒物質之大小決定了在靜脈輸注後的停留位置,也顯示出臨床上過量微粒物質造成死亡的原因,實驗中較小的3.4μm微粒被注射之後 會被吞噬並運送到肝臟及脾臟,只有12%仍停留在肺部,較大的7.4及11.6μm微粒大到無法被吞噬所以仍有92%及93%停留在肺部,微粒大小的增加則吞噬作用效率就越差,因此研究中大部分11.6μm微粒永久停留在肺中,此研究結果顯示,靜脈輸注之微粒物質與急性血液動力學惡化有關,此動物實驗的分析證實了一項明顯的趨勢,微粒的大小所決定的器官分布特異性正是危害機轉的關鍵,也證實靜脈輸注有關的微粒物質問題可能與血液動力學的惡化有關,亦揭露微小的微粒體與較大的微粒體間有不同的週期及分布。


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8.微粒物質危害之病理機轉假設在動物模型中顯示出:*超過微血管內徑之大型微粒,機械性封鎖阻斷小動脈及毛細血管。*血小板及/或嗜中性白血球活化之後而產生閉塞性微血栓。*大規模動物實驗證實,間接影響了血管運動性。由正常肺部橫切圖中肺動脈來看,顯示肺中有許多盲端分枝微小血管扮演著類似過濾的作用,這也就是肺部能濾除較大微粒物質的原因,然而再一次重申,這只是假設的危害機轉,儘管毫無疑問的認為微粒物質具有潛在的危害,但基於人道因素並無法進行人體試驗來證實。


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9.當微粒被注射進入體內是具有潛在的傷害性,每當靜脈輸注藥物或溶液,就會有一定數量的微粒物質同時進入病患體內,這些非預期的微粒事實上並無法在製藥過程剔除。*因此,UPS788訂定了非口服藥物的微粒物質標準。*臨床上低量的不可見微粒仍無法避免。*微粒物質的產生與技術性的操作次數有關。*微粒物質在體內的分布則受其大小及是否被巨噬細胞吞食決定,動物實驗及人體試驗都證實,當微粒數量達到飽和其潛在傷害便會發生。*減少及剔除微粒物質污染依然是所有無菌製藥的目標。


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