快樂小藥師 Im pharmacist nichts glücklich

聽見人家問我的問題就是，偏頭痛要吃什麼？

如果你回答cafergot，就會得到一個新的問題：咖啡因不是會收縮腦血管嗎？為何可以治療偏頭痛？？

先了解一下頭痛和偏頭痛的一些基礎知識

Prevalence普遍性 

    在美國，大約有2300萬人有偏頭痛(migraine)困擾，有1100萬人經歷嚴重頭痛相關疾病。頭痛是門診病人(outpatient)第四大的看診常見症狀，據統計，在美國一年約有10億至170億的經濟花費在頭痛相關疾病。整體來說頭痛普遍是發生在青春期(adolescence)及成年人年輕時，中年後發生機率會隨年齡遞減。姑且不論許多造成頭痛的潛在原因，超過90%有連續性或偶然再復發性頭痛的病人，最後都被診斷為有緊張型(tension types)頭痛或是偏頭痛(migraine)。

Classification分類 

    頭痛可能是由許多其他疾病所引起。例如:頭會痛可能是由腦中敏感部位的牽引、轉移或是發炎而導致；也可能是因為顱外(extracranial)構造的疾病而導致，例如：眼睛、耳朵、竇(sinuses)。為了診斷跟治療的方便，根據內在病因學(underlying etiology)把頭痛分類為兩種主要型態(第一型和第二型)。第一型頭痛(primary headache disorders)：其特徵為缺乏可辨認(identfiable)及可治療(treatable)的病因。例如：偏頭痛(migraine)、緊張型(tension-type)和叢集性頭痛(cluster headache)。第二型頭痛(secondary headache disorders)由器官引起的病因很多，像是創傷(trauma)、腦血管畸型(cerebrovascular malformation)和腦部腫瘤。頭痛會依據這些病因以不同方式顯現或是伴隨著相關症狀。

Primary headache disorders第一型頭痛 

Migraine Headaches 偏頭痛

    偏頭痛(migraine)通常持續幾分鐘到幾小時，由單純的頭痛開始，發展到隨著每個脈搏的跳動而加劇疼痛的頭痛。偏頭痛通常由額顳葉(frontotemporal)區域開始痛，進而延伸至枕骨(occiput)和脖子，它可能是單側(unilateral)或是雙側(bilateral)疼痛。偏頭痛通常伴隨著噁心(nausea)和嘔吐，且可能持續72小時。這些頭痛通常可以藉由在暗室內休息和睡眠而趨於緩和(alleviated)。通常，偏頭痛發生率女性比男性多，可分為有前兆及無前兆(with or without aura)。〝aura〞是關於局部神經 (focal neurologic)的症狀(如：視覺或感覺轉換)，會引起或伴隨著偏頭痛。飲食、藥理、荷爾蒙或環境因子都可能會造成偏頭痛的突然發生。

Cluster Headache 叢集性頭痛

    叢集性頭痛的命名來自於頭痛復發的特徵：復發性的頭痛被分為幾個時期，其緩和（remission）持續幾個月到幾年。通常，叢集性頭痛在發作期間，一天至少會頭痛一次。通常是單側(unilateral)頭痛，發生在眼後。發作時，在幾分鐘內就會達到最大疼痛，且通常持續不超過3小時。叢集性頭痛可能會伴隨著單側流淚(lacrimation)、流鼻水(rhinorrhea)和臉潮紅(facial flushing)。在叢集期間（cluster periods），時常會因酒精、絨毛(nap)、血管擴張劑而突然爆發頭痛。叢集性頭痛通常發生在男性比女性多。

Tension-Type Headache 緊張型頭痛

    緊張型頭痛的特徵是隱隱作痛(dull)，持續性頭痛，發生在兩側(bilateral)沿著帽沿(hatband)分布在頭四周。這種頭痛通常會持續一整天，且頭痛強度可能是波動性的。緊張型頭痛通常在有壓力時或是壓力之後發生，但慢性緊張型頭痛(chronic tension-type headache)會持續幾個月，甚是沒有壓力後也會發生。緊張型頭痛會伴隨著骨骼肌過度收縮、憂鬱、和偶然噁心，但不會出現神經症狀的前兆。對於偏頭痛、叢集性、緊張型頭痛將在本章的接下來部分做詳細的介紹。

Secondary headache disorders第二型頭痛

    除了偏頭痛、叢集性、緊張型頭痛外，病人也可能會因頭部創傷(trauma)、血管疾病、CNS感染(包括HIV)、或是代謝疾病而有頭痛。目前已確認超過300種以上的疾病可能會導致頭痛的發生。表52-1有第二型頭痛的例子。

    病人所歷經頭痛的時間對於評估頭痛的本質與病因是一個非常有用的資訊。病人若發生嚴重頭痛且無頭痛病史者，則對評估病人頭痛的原因來說是個很有用的資訊，這可以推斷出疼痛可能是由於顱內(intracranial)受傷或顱外(extracranial)受傷所導致。這種頭痛通常會突然發生，持續幾小時到幾天(急性頭痛acute headache)，甚至是幾個月(亞急性頭痛，subacute headache)。

Acute headache急性頭痛

   急性頭痛通常會有下列症狀：蜘蛛膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage)、中風(stroke)、腦膜炎(meningitis)或顱內質塊受損(intracranial mass lesion)-如：腦瘤(brain turmor)、血腫(hematoma)、膿腫(abscess)。伴隨著蜘蛛膜下腔出血的頭痛通常非常嚴重，常被病人說成”一生中最糟的頭痛”而且通常病人會有精神疾病或是局部神經症狀(focal neurologic sign)的情況。腦膜炎所引起的頭痛通常是兩側，持續幾小時到幾天，症狀有發燒、畏光(photophobia)、正腦膜徵兆(positive meningeal signs)- Kernig‘ s and Brudzinski’ｓ sign。雖然急性發生的頭痛並伴隨有咳嗽、噴嚏、緊張或是改變疼痛部位等症狀，常被認為是頭部質塊受損和腦脊髓通路阻塞，但是還是有許多其他引起頭痛的良性原因。(最後一句意思是:不是所有引起急性頭痛的原因都這麼的糟糕，還有一些原因是比較良性的、聽起來沒那麼糟的原因啦~)

Subacute headache亞急性頭痛

亞急性頭痛可能是顱內壓增高、顱內質塊受損、顳葉動脈炎(temporal arteritis)、鼻竇炎(sinusitis)或是三叉神經炎(trigeminal neuralgia=tic douloureux)的徵兆。三叉神經炎通常發生在40歲，通常是女性比男性常見。疼痛通常出現在三叉(顏面)神經的第二及第三個分支，且只持續片刻。三叉神經炎以突然、陣發的強烈頭痛為特徵，通常是說話、咀嚼或刮鬍子引起的。

頭痛的臨床症狀著重在：發生時間、頻率、持續多久、和發生部位、性別、分佈(distribution)和其他頭痛的特殊特徵。藉由病人綜合的病史和檢查通常足夠對病人的頭痛做出適當的評估，也可能讓開業醫生歸類出病人的頭痛是否顯露出其他疾病。對有經常性不適頭痛(偏頭痛、叢集性和緊張型頭痛)的病人做身體檢查，結果通常為正常。如果從病人的病史來看是第二型頭痛，則將病人轉介到神經科是必要的。

Classification of Headache 頭痛的分類

CSF：cerebrospinal fluid腦脊髓液   TIA：transient ischemic attacks暫時性腦缺血

Pathophysiology 病理生理學

在顱內(intracranially)，只有某些構造會對痛產生感覺。在顱腔裡面，最重要的痛覺感受(pain-sensitive)構造位於近端腦動脈(proximal portions of the cerebral arteries)、大靜脈(large veins)、靜脈竇(venous sinuses)。頭痛的產生往往是因為顱內大血管的擴張(dilation)、膨大(distention)、收縮(traction)而導致。

大腦本身對痛覺是感覺遲鈍的。造成頭痛的原因，有時連過度診斷(overdiagnosed)都可能造成，不過最有可能的是以下兩種：1.額骨或上頜骨的靜脈竇發炎(inflammation of frontal or maxillary sinuses) 2.眼睛的折射誤差(refractive errors of the eye)。頭皮動脈(scalp arteries)及肌肉也可以顯示痛的感覺，它們跟偏頭痛(migraine)及緊張型頭痛(tension-type headache)是互相有關聯的。

在顱外(extracranially)，痛覺傳入(pain afferents)都是從顱骨(skull)外傳入(顱骨外：骨膜、眼睛、耳朵、牙齒、皮膚、深層組織)。一般來說，痛覺的產生是因為1.周邊痛覺受器的活化(activation of nociceptors)，2.中樞神經系統及周邊神經系統的損害，3.痛覺感受構造的置換(displacement of the pain-sensitive structures )。

    第一型頭痛(Primary headache disorders)被認為與下面兩點有關﹕1.Vascular disturbances(migraine、cluster headache)，2.Muscular tension(tension-type headache)。然而，臨床及實驗的證據顯示，這些頭痛的起源是因為腦部功能受干擾，特別是對於migraine和cluster headache。很多專家學者認為臨床上各種不同的初級頭痛症狀，代表不同的致病現象表現(manifestations)，此表現和顱部循環的神經支配有關。

導致初級頭痛的特殊化學途徑至今還沒有被找出來。不過，有人提出神經血管假說(neurovascular hypothesis)，此假說提出了引起頭痛的原因是因為central pain processing pathway (the trigeminocervical complex)受到干擾，造成potent neuropeptides的釋出，隨後血管跟著舒張。腦幹中三叉血管系統的核釋出一種神經傳導物血清素(serotonin)，可能是造成偏頭痛發病的原因之一。有些用來治療migraine和cluster headache的藥物，就是利用藥物去改變血清素的功能(serotonergic function)，藉此治病。

看完上面那些，我相信你已經開始頭痛了，所以我標了紅字，就是告訴你，頭痛不見得是血管收縮才會，血管擴張也會。

所以針對血管擴張性的頭痛，我們就會採用一些血管收縮的藥物，像是咖啡因。

但是，還沒講完，還有偏頭痛：

MIGRAINE HEADACHE 偏頭痛

Migraine這個字來自希臘文的〝hemicrania〞且這個字以前都只用來描述單側頭痛和其相關症狀。最近，國際頭痛協會(IHS)將migraine說明如下﹕migraine是自發的(idiopathic)、循環再發的(recurring)頭痛而且存在持續4到72小時。〝migraine〞典型的表徵有單側的(unilateral location)、搏動的(pulsating)、中至重度、隨著身體活動會惡化，常伴隨有噁心(nausea)、畏光(photophobia)、畏音(phonophobia)。偏頭痛依照前兆(aura symptoms)的有無來區分。很多有偏頭痛的病人並沒有前兆的出現。有前兆的病人，以視覺先兆(visual symptom，如閃光、視野時黑時白)(ps.網路查的)最為普遍。複雜型偏頭痛(complicated migraine)是一種比較不普遍的偏頭痛，它的神經方面症狀比較明顯，功能喪失也比較嚴重。在某些病例裡面，此類型病人他們的aura symptom甚至比他們的頭痛症狀持續的更久。表52-2列出了幾種比較流行的complicated migraine。若病人有持續性的症狀(persistant symptom)，則要仔細地去請教神經科醫師，但是即使是complicated migraine的病人，要出現永久性後遺症(sequelae)的機會是很小的。

Pathophysiology  病理生理學

    過去偏頭痛的病理研究較偏重於1.顱內血管管徑的變化 2.血流的變化。在〝血管假說〞中，它提到頭痛伴隨的局部神經症狀是因為大腦的血管收縮(vasoconstriction)以及血流減少所造成的。代償性血管擴張 (compensatory vasodilation)取代了顱內的痛覺感受構造，此現象被認為是頭痛產生的原因。雖然說血流量在偏頭痛的前兆時期就已經減少了，不過其他的研究結果還是無法支持血管假說。Migraine with aura的病人，血流量下降的時候就進入了頭痛的階段，Migraine without aura病人則和血流量的變化沒有什麼特殊關係。除此之外，Sumatriptan藥物的治療效果(Sumatriptan對神經血管的頭痛特別有效)，也暫時和血管收縮效果無關。

最近的更多研究結果顯示，偏頭痛產生的疼痛是在中心部份產生，且造成控制顱部循環(三叉血管系統trigeminovascular system)的神經構造的功能障礙(dysfunction)。腦功能性影像(functional brain imaging)對於顯示”偏頭痛造成的病理生理結果”的能力，有著很大的影響。三叉血管系統包含了來自三叉神經節(trigeminal ganglion)的神經元，此神經支配(innervate)了顱部循環。這些三叉神經元含有很多有效的血管舒張神經肽(vasodilator neuropeptides)，包含了calcitonin gene-related peptide(CGRP)、substance P、neurokinin A。對於動物，刺激三叉神經節會造成局部腦部血流量的巨大改變。對於人類，刺激三叉神經節則會造成臉部潮紅(因為臉部的溫度增加)，CGRP及substance P在腦外靜脈的濃度也會增加。至於因偏頭痛造成三叉血管功能障礙的原因目前仍未知。

正子放射斷層造影技術(position emission tomography, PET)(此技術可以測量局部腦血流量來表示神經的活動力)，PET得到的結果，說明了腦幹的功能障礙，和三叉神精系統受到的影響是一致的，兩者彼此有關聯。專家Weiller等人使用PET，在九個病患的實驗中，發現偏頭痛在剛剛開始時，腦幹會有活化的現象發生(activation of brainstem)(brainstem：中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray), 腦幹的神經核(dorsal raphe nucleus, 藍斑核locus ceruleus)。這個區域可以表現內生性的〝偏頭痛產生器〞(migraine generator)(ps.個人比較偏好偏頭痛發電機這個翻譯)。傷害感受系統(nociceptive system：periaqueductal gray and dorsal raphe nucleus)偶發性的功能障礙，以及控制腦部血流量的神經(dorsal raphe nucleus and locus ceruleus)以上兩者，對於三叉血管系統的影響，被專家學者假設為造成偏頭痛的原因。更近一步對於偏頭痛三叉血管系統機轉的研究指出，藉由Antimigraine藥物(ex. Dihydroergotamine、Rizatriptan、Zolmitriptan)可以阻斷三叉神經元及相關傷害反應。

Serotonin(5-HT，血清素)的活性異常表現，也是偏頭痛的角色之一。在偏頭痛發生的時候，Plasma 5-HT濃度快要降低到原來的一半，所以尿液排泄物中5-hydroxyindoleacetic acid(5-HT的初級代謝產物)也因此增加了。另外，Reserpine(此藥物可以降低5-HT)，此藥物被發現會誘導偏頭痛病患者產生stereotypical headache，也會讓沒有偏頭痛傾向的人產生不舒服的現象。注射5-HT可以有效的減輕reserpine-induced和spontaneous migraine這兩種頭痛。以下四類藥物皆可以支持5-HT是重要偏頭痛治療物的假說﹕

1.stimulate(刺激) 5-HT₁ receptors (ex. Dihydroergotamine, Sumatriptan) 2.antagonize(反抗) 5-HT₂ receptors(ex. Methysergide, Cyproheptadine)

3.prevent 5-HT reuptake(再吸收) (ex. Amitriptyline)or release(釋放) (Ex. calcium   channel blockers)

4.inhibit brainstem serotonergic raphe neurons (ex. Valproate)

此外，腦幹細胞核(brainstem nuclei)在偏頭痛期間活化的時候，會有高密度的血清胺神經元(serotonergic neurons)。兩種5-HT receptor subtypes：5-HT_1B 及5-HT_1D，分別大量分布在血管及神經裡面。這些相同的5-HT receptor subtypes，是Antimigraine類藥物的作用目標。(Antimigraine藥物：Triptans and Ergot alkaloids)