快樂小藥師 Im pharmacist nichts glücklich

病態生理學
神經傳導物質（neurotransmitter）－Acetylcholine（ACh）分別存在於腦、骨骼肌肉神經交接處（neuromuscular junction）、副交感神經節後神經元（postganglionic synapse），以及交感及副交感神經節前神經元（preganglionic synapse）等處。正常生理情況下，Ach會被acetylcholinesterase（AchE）水解成acetic acid及choline。有機磷可和AchE此酵素產生共價結合，使Ach無法被已磷酸化的酵素水解，導致Ach堆積體內而產生毒性。

中毒症狀

有機磷可經由肺部、黏膜（包含胃腸道）、皮膚吸收，中毒症狀出現的快慢依接觸方式不同而有所差異，其中以吸入性最快，其次是胃腸道吸收及皮膚接觸。通常症狀會在接觸到毒物後數秒鐘到12小時內出現，主要含蓋muscarinic/nicotinic/CNS等三個系統。蕈毒作用（muscarinic effects）的症狀包括：呼吸方面會出現胸悶、呼吸急促、分泌增加、肺水腫；腸胃道的表現有噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、失禁；心血管系統則會有心搏過緩、血壓下降；外分泌腺方面出現流汗、流淚、流口水的情形；另外，頻尿、小便失禁、瞳孔縮小、視力模糊、頭痛等也常被報告。尼古丁作用（nicotinic effects）的症狀則是：蒼白、心博過速、血壓上升、及橫紋肌方面出現肌肉顫動、抽搐、無力、麻痺的情形。中樞神經系統（central nervous system, CNS）的表現則含括焦慮、不安、情緒不定、失眠、多夢、退縮、沮喪、嗜睡、意識不清、失調、昏迷、Cheyne-Stokes呼吸、癲癇、呼吸中樞及循環中樞抑制等表現。其中最常出現的症狀為縮朣、嘔吐、唾液過度分泌、腹痛、呼吸抑制、意識不清和肌肉無力。
在中毒症狀中，以呼吸抑制為最主要造成有機磷急性中毒死亡的原因。由於大量的肌肉呈現虛弱無力狀態，病患因此需要以呼吸器協助呼吸，呼吸停止也可能突然就發生。另外，有些病人會在副交感毒性回復後1-4天，且在遲發性神經病變（delayed polyneuropathy）發生之前，出現間期症候群（intermediate syndrome）。至於遲發性神經病變（delayed polyneuropathy）則是在暴露到有機磷6-21天後才出現遠端感覺和運動神經的多發病變；另外也有巴金森氏症之報告。若未診斷出有機磷中毒或給予適當治療，則1-3天內會死亡。

中毒的確認與診斷

診斷的標準是依據：臨床徵候表現、血清中酵素（AchE）數目減少及對於anticholinergic藥物的治療有無反應。身體內有兩種AchE，分別位於紅血球和血漿，其中，紅血球AchE和有機磷中毒有關，但此數值的高低和臨床症狀不成正比，而血漿pseudocholinesterase降低未必是有機磷中毒，但因測量方便，所以目前臨床上多使用血漿pseudocholinesterase作為一大略指標分析AchE被抑制的情形。其中，AchE比基礎值下降50 %跟嚴重症狀具相關性；若是輕微中毒，則臨床效果和此酵素的關聯性很差。
懷疑病患有可能是有機磷中毒時，不需要等實驗室檢查結果就應該立即治療。抽血檢查項目應該包括：血漿pseudocholinesterase及紅血球AchE濃度。照一般學理來說，病患在吸收最低致毒量的有機磷後才會產生血中cholinesterase被抑制的結果，但不幸的是，大部份酵素酶活性（尤其是血漿pseudocholinesterase）卻會在導致中毒症狀出現還更低的劑量時就會被抑制；血漿酵素酶的抑制現象通常會維持數天甚至幾週。
有機磷經吸收後，於人體內會被水解成alkyl phosphate及phenols，約48小時後可由尿液偵測出這些代謝產物。此尿液分析可以協助確認是何種殺蟲劑中毒及吸收量的多寡。

中毒嚴重度的評估

嚴重程度分三級，由暴露或誤食病史協助判定。輕度（mild）者意識正常、少量分泌增加、輕微抽搐；重度（severe）則由病患意識改變、多量分泌增加、嚴重抽搐的情形判定；若病患有自殺意圖、意識不清、木僵（stupor）、血氧動脈分壓< 75毫米汞柱、胸部X光異常則可判定為極重度（life-threatening）。

監測參數

有機磷的中毒應監測心跳（維持在80-120/min）、 呼吸音（治療到清澈為止）、意識（需回復清楚），以及cholinesterase。此外，需要監測病患肺部氣體交換狀況，特別是大劑量有機磷中毒時，因有些案例，呼吸衰竭是在有機磷中毒好幾天過後才出現，且症狀會持續數天至數週，所以即使是蕈毒症狀已改善，仍需小心監控。某些有機磷物質會產生心毒性，所以在嚴重中毒病患，需要持續紀錄ECG來監測心臟狀態。通常預後是利用患者是否需要使用人工呼吸器、有無併發症、住在加護病房的時間等三項來評估

治療
處理的原則分為五大步驟。一、因有機磷會經由皮膚吸收，故需迅速沖洗，以肥皂洗淨全身（包括頭髮）；醫護人員須戴口罩及手套，以防中毒。二、保護呼吸道：抽吸分泌物。三、意識不清之病人須插管。四、監測呼吸功能，作動脈血分析。五、給予抗膽鹼（anticholinergic）藥物。也就是在去除有機磷之後，利用atropine阻斷Ach的過度活性，使用oxime nucleophiles（pralidoxime）解除AchE被抑制，同時校正代謝性異常。

Atropine Sulfate

Atropine是突觸後蕈毒神經膜（muscarinic nerve membrane）上的ACh拮抗劑，用於治療有機磷中毒所導致對muscarinic系統的影響，使呼吸道分泌物減少及擴張支氣管等，但無法緩解nicotinic系統的作用，如肌肉無力等。此類病患對atropine的毒性反應（口乾、心跳快、瞳孔放大）具耐受性，所以可利用1 mg IV或IM作診斷之用。一般治療劑量是依分泌物的多寡判定。Atropine給藥方法有三種：第一種為1-2 mg 每2小時一次靜脈快速注射，此用法心跳容易變快。若心跳大於150 beats/min，則易發生VT或VF，所以須要注意。第二種為持續性輸注，5 mg於N/S 500 cc以5-10 MD/min (continuous dripping)速率給藥，此法較易控制心跳及呼吸道分泌物。第三種為必要時可用吸入法，以每1-6小時，每次0.5 mg由氣管內給予，此法應用於心跳很快，但呼吸道分泌物仍很多的情況。一般而言，一開始給予2-5mg 慢慢靜脈注射，必要時每10-30分鐘給予repeat dose直到完全atropinization（不再有分泌物，特別是肺部，或是呼吸音清楚）。適當的atropinization，是為了維持所有有機磷被代謝，通常在數週到數小時間平均需要2-2000 mg的atropine。若嚴重的個案需數天投予atropine時，則以持續輸注較好，速率為0.02-0.08 mg/kg/hour。治療目標維持心跳在80-120 beats/min，持續給藥至病患的呼吸音變清楚為止。在非常嚴重有機磷中毒個案，若化合物的親脂性及被水解代謝較緩慢，毒物代謝分解所需時間則可能需要長達5-14天之久。所以這也就是為什麼在有些案例中，atropine的使用需要長達數天至數週。

因為小於2歲或大於60歲的患者使用此藥時，其半衰期會延長，所以輸住速率應調整。Atropine使用過量的表現包括發燒、躁動不安、皮膚乾熱、吸氣會喘、瞳孔放大或沒有反應等，而毒性反應則包括方向感混亂、心跳過快、高血壓、口乾、複視、面部潮紅，且由於atropine可通過血腦障蔽（Blood-Brain Barrier；BBB），故會有中樞神經的副作用如意識混淆、昏迷、精神異常等副作用，所以一旦病患已達atropinization且已給予antidotal therapy（pralidoxime），則應緩慢移除atropine。目前案例報告中，產生此方面副作用的患者其使用劑量為0.4-2.8 mg，通常處置方式為停藥。一般atropine需緩慢停藥，避免症狀再度發生或反彈，尤其肺部水腫的情形。此外，許多atropine製劑含保存劑benzyl alcohol或chlorobutanol，當使用高劑量atropine，會產生毒性。儘管臨床使用上有些限制，atropine仍是有機磷中毒的救命藥品。

Glycopyrolate

許多研究發現glycopyrolate取代atropine以持續性靜脈輸注給藥，兩者效果相當。將7.5 mg的glycopyrolate加入200 mL的生理食鹽水，輸注速率向上調整至黏膜乾燥及心跳速率每分鐘超過60為止（0.05 mg/kg IV）。此藥物不會穿透至中樞系統，所以主要是針對週邊的muscarinic effects。所以當病患分泌物太多且難以控制時、或病患意識改變，臨床上無法清楚判別是因為atropine的毒性或由於有機磷中毒毒性復發時，glycopyrolate則為理想的取代藥物。

Pralidoxime

Pralidoxime藉由移除化合物中的有機磷根，重新活化cholinesterase，即翻轉cholinesterase被抑制的情形，還可以加速已被磷酸化的cholinesterase老化，使之失去活性，應用於病患出現呼吸抑制或肌肉無力。主要針對nicotinic作用，單獨使用時對muscarinic effects無顯著影響。雖然pralidoxime最好在24-48小時內投予，尤其是中毒的6小時內投與最有效，但亦發現暴露於藥品2-6天後投予也有效。給予pralidoxime之前，應該先抽血（heparinized）做cholinesterase分析。

給予方式可包含IM、IV bolus及IV infusion。若投與太快會產生神經肌肉阻斷作用，除非病患非常危急，否則不可給予快速IV bolus。給藥方式為1-2 g稀釋於100-150 ml生理食鹽水靜脈輸注30分鐘，必要時1小時後再重複給予，之後每6-12小時給予持續24-48小時。輸注的給法為2.5 %溶液500 mg/hr。一般治療三天即可，依嚴重度延長時間，可達22天，當肌肉無力或fasciculations的症狀緩解表示已達到療效。最大劑量為一天之內使用12 g。

此藥的副作用包含想睡、噁心、嘔吐、肌肉無力、呼吸停止、疏張性高血壓、複視等，其代謝產物，如：hydrogen cyanide具有毒性，造成噁心、頭暈、意識不清的症狀，不易與有機磷中毒區分的症狀。雖然目前認為長期使用可有效的降低肌肉病變（acute myopathy），且與atropine併用具加成作用，10-40分鐘內緩解muscarinic症狀，但同時也會增加atropine的副作用。

癲癇的控制

在少數嚴重中毒病患，即使是接受atropine及pralidoxime治療後，會發生癲癇的症狀。應先排除非農藥中毒導致癲癇的可能原因（如：頭部外傷、腦部缺氧或混合性中毒）。Benzodiazepines（diazepam及lorazepam）是起始治療的理想藥物選擇。

禁忌

下列藥品在大部份有機磷中毒病患不可使用：morphine、succinylcholine、theophylline、phenothiazines及reserpine。Adrenergic amines只能在特別需要的狀況時（如：顯著低血壓）才可以給藥。