快樂小藥師 Im pharmacist nichts glücklich

Thalidomide，這個曾經鬧的滿城風雨的藥物，因為時間的流逝，新的藥師反而對他的過去很不熟悉了，今天就讓我們來回憶一下吧！

首先，還是要看一下結構：

1956年德國Chemical Gruenenthal藥廠在德國銷售泰利多邁（thalidomide）新藥，治療孕婦的害喜症狀，1958年在英國上市出售。1959年12月德國的Weidenbach醫師報告一位1958年11月10日出生的女嬰沒有上肢，1961年9月Wiedenmann醫師報告先天性四肢發育畸形有大量增加的趨勢，他懷疑是藥品引起的不良反應，1961年Pfeiffer和Kosenow在小兒科醫學會上報告自1960年1月1日至1961年11月18日在Muenster的兒童醫院總共收集到34個病例，來自漢堡的Lenz立即懷疑可能與thalidomide有關，於是進行調查，發現46位病嬰的母親有41位服用過thalidomide。1961年11月27日在德國停止銷售thalidomide，可是在全球已產生5000名以上的畸形兒，美國是唯一沒有受害的先進國家，因為一位審查員堅持不准輸入美國。

但自從FDA在1998年核准他用於痲瘋病人的痲瘋結節性紅斑(Erythema Nodosum Leprosum; ENL)後，Thalidomide終於可以洗刷冤情，最近幾年讓一些研究學者更感興趣的是Thalidomide的抗發炎(anti-inflamatory)、免疫調節(Immunomodulatory)及抑制血管增生(anti-angiogenic)的作用。目前Thalidomide被用於許多疾病的治療，包括人類後天免疫不全症候群(HIV)感染所造成的一些併發症，如口腔潰爛、腹瀉等。

另外在醫院比較為人熟知的，就是抗癌作用。

 D`Amato等人最早證實Thalidomide具抗血管新生(Anti-angiogenesis Activity)的作用,他們並且認為此種作用可用於solid tumor及其他疾病的治療。Thalidomide會抑制兔子corneal經VEGF(vascular endothelial growth factor)誘發的血管新生作用,但於老鼠的固態瘤,體內實驗卻發現Thalidomide無法抑制腫瘤及血管新生作用。因此他的抗血管新生作用有可能是具物種特異性。

整理一下：

鎮靜功能：

Thalidomide有一個Glutarimide環,使它的結構與其他鎮定劑相似,然而它卻是經由活化前腦的睡眠中心達到鎮定作用,因此即使在大劑量下也不會造成動作不協調及抑制呼吸,這是與其他鎮定劑不同之處。

免疫抑制的作用：

Thalidomide可不同程度的影響發炎反應及免疫系統,它可抑制白血球及單核細胞球的趨化現象(Chemotaxis),此外它可抑制多形核白血球的吞噬作用而不會造成細胞毒性。

免疫調節作用(Immunomodulatory)

        Thalidomide經由調節細胞活素(Cytokines)達到影響免疫功能,它經由提高人類單核細胞球mRNA分解而抑制腫瘤壞死因子(TNF-a)的產生,但卻不會抑制單核細胞球蛋白質的合成(例如：IL-1,IL-6或Granulocyte-macrophagecolony stimulating factor)。在人類血液單核細胞球培養中,Thalidomide可抑制干擾素(Interferon-g)的產生。此外,它也可抑制IL-12的產生,這也是造成抑制干擾素-g產量之因。Thalidomide會增加IL-2之產生,而IL-2本身有對抗干擾素-g及TNF-a的效果。除此之外,Thalidomide也會增加IL-4及IL-5的產生及抑制IgM抗體的產生。

        Thalidomide經由阻斷淋巴球對抗原及促有絲分裂(Mitogenic)的刺激的增生而達到抑制細胞的免疫力(Cellular immunity)。此外它可經由減少T-helper cell(CD4)以及增加T Suppressor cell(CD8)而使CD4/CD8比值降低。

        Thalidomide還有其他作用,例如它可抑制(Down regulation)Cellular adhesion molecules及Class II MHC抗原的表現(Expression)。它可拮抗前列腺素E2及F2,組織胺,5-羥色胺(Serotonin)及乙醯膽鹼(Acetylcholine)等。它亦有(類似類固醇)穩定溶酶體(Lysosmal membranes)的作用。它可減少發炎組織產生傷害組織的過氧化物(Superoxide)及氫氧自由基(Hydroxyl radical)。

對於癌症：

 Thalidomide抗血管新生的作用目前正被用來治療許多的癌症如神經膠瘤、轉移性黑色素瘤、腎臟癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、卡波西式肉瘤及多發性骨髓瘤，使用的劑量為100-1200 mg/day。

(1) 血液腫瘤

一包含22位不同血液疾病患者的臨床研究，以Thalidomide治療至少兩週以上，一位急性脊髓性淋巴癌(Acute myelogenous leukemia; AML)的患者在治療後血液學方面有改善，一位骨髓發育不全症狀(MDS)的患者治療後有完全反應，二位慢性脊髓性淋巴癌(CML)的患者治療後疾病狀態維持穩定，3位骨髓增生疾病 (MPD )的患者治療後血液學方面有改善，大部分的患者之前已接受其他方式的治療或為復發的高危險群。 Thalidomide使用的初始劑量為200 mg/day，睡前使用；如果患者的毒性反應小於等於第一級毒性反應，則每週增加200 mg，最大劑量為800 mg/day。有6位患者持續使用Thalidomide，中位數為3個月。患者停用Thalidomide的原因包括 (1)沒有反應 (n=7), (2) 疾病惡化 (n=3), (3)毒性產生 (n=2)， 及 (4) 死亡(n=4) 。

(2) 多發性骨髓瘤(Multiple Myeloma)

一個第二期的臨床試驗 ，32% 曾接受過治療但無效的多發性骨髓瘤的患者以Thalidomide治療有臨床反應。84位患者一開始單獨使用Thalidomide 200 mg/day，然後逐漸增加劑量至800 mg/day。分別有86%、68%、55%的患者達到最後治療劑量分別為400 mg/day, 600 mg/day, 及 800 mg/day。主要的治療目標為降低血中或尿液中的paraprotein, 其中27 患者paraprotein至少降低25%; 而這27位患者中分別有 7位 (8%), 6位 (7%), 及6位 (7%) paraprotein分別降低50%, 75%, 及 90%。2位患者為症狀完全消失，而且paraprotein分別降低 50% 及75%， 維持2個月及3個月。12個月後22%的患者疾病沒有再復發，58% 的患者仍存活。一般患者在劑量大於 200 mg/day時都有輕至中度的不良反應出現，然而這84位患者只有9位因不良反應而停藥。

不過這個試驗仍無法得知Thalidomide適當的治療劑量及療程為何?Thalidomide可用於對化學治療無效的患者而且毒性小，因此研究其與其他化學治療合併使用，或用於早期疾病的患者應是一個值得繼續研究的方向。

(3) 肝癌 (Hepatocellular Carcinoma, H.C.C.)

在台灣，一個合併3個前瞻性臨床試驗的分析研究，共42位不適合以局部治療或局部治療無效的肝癌患者，投予Thalidomide 200-1,000 mg/day，在此分析中有2位使用Thalidomide 400 mg/day的患者，因發生過敏或第三級的呼吸困難而使用少於2週。有40位患者進入腫瘤反應的分析。19位患者使用Thalidomide 200 mg/day，16位患者使用300-400 mg/day，5位患者使用600-1000 mg/day。有2位患者為 部分反應 (PR) (5%)，16位患者為 疾病穩定 (SD) (40%)，22位患者疾病惡化 (55%)。疾病惡化期間 PR+SD組平均為100天，疾病惡化組平均為32天，平均存活期PR+SD組為269天，疾病惡化組為74天。Thalidomide對於惡化的肝癌可能有減緩疾病惡化及延長患者的存活期。Thalidomide對於肝癌的臨床效益未來還需更多的前瞻性的臨床試驗來證實。

其他用途

利用Thalidomide的抑制血管新生作用，也可以用在遺傳性出血性毛細血管擴張症（ hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）的流鼻血症狀。

References:

1. Micromedex
   
2. lexicom drug information
3. AHFS drug information
4. Vera Peuckmann, Michael Fisch and Eduardo Bruera. Potential Novel Uses of Thalidomide. Drug. 2000; 60(2):273-291.
5. Leonard Calabrese, DO, Alan B. Fleischer, Jr., MD. Thalidomide: Current and Potential Clinical Application. The American Journal of Medicine. 2000; 108:487-495.
   
6. Aman U. Buzdar, et al. Durable clinical response of refractory Hepatocellular Carcinoma to Orally Administered Thalidomide. Am J Clin Oncol. 2000;23(3):319-320.
7. Li-Tzong Chen, et al. Thalidomide in Human Hepatocellular Carcinoma: The Taiwan Experience.

50年過去了，當初那些因為thalidomide受害的人，現在是這樣的：