02    

要了解降壓藥物ACEI及ARB或RI的作用機轉必先了解整個RAA系統的生理機轉圖,我們都知道ACEI或ARB藥物能減少腎絲球血管的壓力及降低蛋白尿而達到我們所說的保護腎臟效果,但事實上,病人的腎臟功能可能仍然持續惡化,因為一者單獨使用ACEI雖然能抑制ACE(Angiotension-converting enzyme),但經一段時間後常有其他轉換酶產生代償(就是仍會有Ang Ⅱ藉由其他酶路徑生成)。

 

 

 

再者Angiotension Ⅱ可能經巨噬細胞路徑造成發炎,而最後造成腎絲球及腎小管間質纖維化。或蛋白尿或aldosterone上升等,最終都會造成腎絲球及腎小管間質纖維化。所以併用ARB可以阻斷因代償產生的angiotensin II;反之,如果單獨使用ARB時angiotensin II會上升,也會因而可能刺激AT1以外的受體產生發炎及纖維化等不良作用。於是就有併用ACEI及ARB來達到完全阻斷RAS產生更好腎臟保護效果的想法。

 

03  

 

查文獻中,最早做ACEI與ARB併用"保護腎臟"的研究是在1997年由Zoccali等學者發表在Nephrol Dial Transplant,這是一篇open pilot study(

開放式先導性臨床試驗),作者將losartan 50 mg加在原本有使用任何一種ACEI的慢性腎病變病患身上進行兩週觀察,結果發現尿蛋白下降了30%。

開放式先導性臨床試驗:在正式的臨床試驗之前,為了設計策劃後來正式的臨床試驗,所進行的初步試驗研究。可以先從低劑量做起,做劑量的漸增試驗。也可以從小的樣本數做起,然後看結果後再臨時加20人這樣。

  

 

據JNC 7 (JNC 8即將出版請期待)這個高血壓併發症藥物的選擇表中,我們可以看到ACEI與ARB共同的適應症,有心衰竭(CHF)、糖尿病及CKD等。所以CHF就一併討論。

 

 

 

在2001年NEJM(N Engl J Med 2001; 345:1667-1675)的一個隨機雙盲試驗研究中(ACEI與ACEI+Valsartan),在相對風險的比較,好像如果只是單純ACEI+ARB話是有利的,但要是再加上β-blocker後相對風險就變高了。

 

 

 

2003年發表在Lancet(Lancet 2003; 362:767-771)期刊上的class II–IV CHF大型隨機分配試驗研究中,ACEI併ARB比單獨ACEI相比,好像因CHF死亡或住院的比率有比較下降。然後因心血管死亡或再住院的比率也有明顯的下降。所以由以上這兩個大型研究來看,在CHF的病患族群看來似乎是有所幫助的。

 

  

  

 

不過此篇有趣的地方是作者有發現報一些副作用好像有明顯的上升。其中要注意到的是血清肌酸酐及高血鉀的危險性增加。我們都知道血清肌酸酐增加原因有很多,包括:急性或慢性腎衰竭、尿道阻塞、腎血流量減少、休克、橫紋肌崩解、脫水、尿毒症。從任一原因造成的急性和慢性腎臟的功能上損傷等等。這跟我們認知”保護腎臟”的觀念有所出入。

 

    

 

回歸到正題,我們都知道當蛋白尿惡化時會造成血中白蛋白濃度低下,而血中白蛋白濃度低下可能會造成一些併發症或一些臨床表徵,這些包括腎臟鈉離子滯留和水腫(血中白蛋白濃度低下會造成血管中體液減少,然後造成腎臟灌流量不足,進而造成腎素釋放而引起高醛固酮症)、血栓形成(一些調控血栓形成有第三型抗血栓素 [antithombin] S及C蛋白都會隨著尿液流失,而因為血中蛋白質低下會刺激肝臟合成纖維蛋白質[fibrinogen]使血中濃度增加,這些都會造成血栓形成)、高血脂及感染。
早期ACEI與ARB併用在保護腎臟(降低蛋白尿)方面研究可以說是一面倒的偏向有利,如在2000年發表在高血壓期刊(J Hypertens 2000; 18: 89-95.)上針對非糖尿病腎臟疾病併用ACEI及ARB方面研究,作者合併valsartan和benazepril使用,對於降低血壓和尿蛋白的效果,遠比單一使用任何一種藥物來的有效。

 

 

 

在非糖尿病腎臟疾病併用ACEI及ARB方面研究還有2001年Russo等人(Am J Kidney Dis 2001; 38: 18-25)在10位沒有高血壓的IgA腎病變患者,將losartan加到原本已使用的enalapril上;結果發現,即使沒有再額外降低血壓的情況下,仍可再降低30∼40%尿蛋白。(下圖中虛線代表尿蛋白,實線是血壓變化)

 

 

 

糖尿病腎臟疾病併用ACEI及ARB方面研究有2000年發表在BMJ(BMJ 2000; 321:1440-4)上一項前瞻性、隨機雙盲試驗,作者收了199個併有高血壓及微蛋白尿第二型糖尿病病人,以ACEI或ARB治療12週,接著使用單一或合併療法持續治療12週。在第24週觀察其治療終點。結果除能有效降低血壓外,更能有效的降低微蛋白尿(合併使用能降低50%,而單用lisinopril或candesartan則各降低39%、24%)。

 

 

 

其它也還有許多小型的試驗研究如2003年一篇為期八周、樣本人數20有糖尿病.高血壓及腎病的患者進行隨機雙盲交叉試驗研究,研究結果病患在24小時的蛋白尿有明顯的改善,減少的比率有達到28%。

 

 

 

到了2007年一篇綜合分析的研究(Diabetes Medicine 2007; 24: 486-93),對於合併療法保護腎臟的觀點就有一些轉變。作者發現到短時期的使用合併藥物在治療糖尿病患者身上,確實是有助益的;但在持續2∼3個月的使用後,雖然合併療法明顯的下降了病人的血壓,但是,也造成了GFR平均下降了4 ml/min。

 

 

 

如果講到併用ACEI及ARB就一定要講到ONTAGET這個study(The Lancet 2008 Aug 16;372(9638):547.),這是近期大型正式及嚴謹的研究之一。這是一個多醫學或研究中心的隨機雙盲對照試驗。作者經過一些篩選排除,將病患分為三組,每組約有8500人。,一組使用ACEI、一組用ARB、一組用ACEI加ARB,研究用意是觀察是否將RAA的作用阻斷的越完全,越能減少蛋白尿以及延緩腎功能惡化。

  

研究結果發現,用ACEI加ARB這組病患的確因為如此而尿蛋白降低最多,所以據過往觀念推論,腎功能應是受到最多保護而惡化速度最為緩慢。

 

 

 

但是實際研究結果卻否定這個幾乎已經在我們腦中紮根的印象,三組當中以ACEI加ARB這組病患的eGFR降低最快,而且這組病患也沒因為RAA阻斷完全而腎功能比較好,達到末期終點的人數也沒有較少。( 意味雖越完全能阻斷RAA越能減低尿蛋白,但是腎功能卻未能同步受保護不再惡化?)

 

 

 

同樣也是ONTAGET這個study所做的研究(N Engl J Med 2008; 358(15):1547-59.),主要是討論併用後對血管事件的風險。由作者的研究成果中發現,單獨使用ACEI或ARB比起併用結果,在心血管不良事件中,並沒有什麼差別。

 

 

 

而且對於heart failure的病患好像也有一些幫助。但重點是我們可以看見,對於用ACEI及ARB來治療,”保護腎”這件事好像是沒有幫助的。

 

 

 

在2011年四月CMAJ所發表的大型研究中(CMAJ, April 5, 2011, 183(6)),由主要成果圖中可以發現,合併使用的風險比起單獨使用風險還高,這些包括血清creatinine增加、腎功能衰竭發展及死亡。

 

 

 

而且作者在文中表示,經過他們計算後,在腎功能變化方面,單獨使用ACEI或ARB的病人在每月每千名中只有2.4個會發生不良事件。如果是併用的話,就會增加到5.2個每月每千人發生不良事件。在高血鉀的風險中,也是併用後每天人每月2.5個不良事件比起單一使用0.9個風險還高。

至於guideline有針對ACEI與ARB併用之討論有國內2010台灣心臟學會的高血壓指引中(J Formos Med Assoc 2010;109(10):740–773)一段話
the combination of ACEIs with ARBs not only had no additional benefits compared with each individual component,
but also increased the incidence of renal impairment and other side effects. Recently, the Canadian Hypertension Education Program urged physicians and patients to stop using these two drugs in combination.
立場似乎是傾向不合併。最新的歐洲2012高血壓指引中,Full list of recommendations中的第46條:Do not combine an ACE inhibitor with an ARB to treat hypertension.也似乎傾向不合併。真令人期待即將出版的JNC 8將會有何討論。

在2002年的時候,美國糖尿病協會還曾經推薦建議ACEI與ARB併用在蛋白尿上。但是阻斷RAA越完全尿蛋白降越多不代表腎功能能同步受保護不再惡化。這可能要從根本的腎功能運作和ACEI或ARB作用原理去探討。我們都知道,GFR是一個衡量腎臟功能重要的參考,而GFR是依賴腎絲球血管灌流的壓力調節,所以當我們用ACEI或ARB來阻斷RAA系統後就會造成腎絲球血管擴張-->灌流壓減低,經由腎絲球濾過的血液蛋白因此而降低--->尿蛋白就減少,灌流壓減的越多尿蛋白也減的越多;但是灌流壓減少時,GFR也隨著降低,在腎功能尚可以的病患還可以用增加腎絲球血流量來代償因為灌流壓降低帶來的GFR減少,但是在腎臟功能已經損壞的病患,這種代償功能可能就會出現問題,所以會發生使用ACEI或是ARB或是兩者併用時,GFR降低但又缺乏代償而出現腎功能惡化的情形。

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感謝吳建隆藥師撰文

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