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威而鋼(Viagra®)不僅能使有性功能障礙男性重振雄風,並利用擴張肺部動脈血管達到治療肺動脈高壓的機轉成功挽救一名英國早產兒,寫下醫學新頁。

輝瑞已有針對肺動脈高壓(Pulmonary arterial hypertension)的劑型上市:Revatio® 20mg 膜衣錠,成人一天3次。此外,由於sildenafil可以擴張肺部血管的功能,亦有人使用在高山症的緩解。

revatio  

性功能障礙

廣義來說,性功能障礙可以是器質性的功能不全也可以是性慾缺乏。而勃起功能障礙(Erectile dysfunction),過去被稱之為性無能或是陽痿,指的是男性性器官暫時或持續的無法產生或維持適當的勃起狀態,而使性的雙方都感覺不到滿意。

陽痿治療劑的發展過程

Sildenafil citrate (Viagra®),這個成分早在1986年已被發現。由一位法國醫師Ronald Virag在一次手術中,不小心將含氮的藥物注射到病患的陰莖海綿體內,導致病患整整勃起達兩個小時,讓外科對勃起有了新的瞭解。1991年時,輝瑞藥廠使用代號UK-92480的實驗藥物在抑制PDE3phosphodiesterase type 3)來治療狹心症的臨床試驗,卻結果效果不理想而中止實驗。然而臨床病人用盡各種藉口,不肯交回剩餘的藥品。之後輝瑞公司的研究人員發現原來這個藥物對於PDE5的選擇性較高,可以使陽痿患者的陰莖勃起。自此,UK-92480正式定名為Sildenafil citrate,研究對象也改為有勃起功能障礙(陽痿)的病人。

  1997年,輝瑞大藥廠向美國食品藥物管理局(FDA)提出威而鋼的上市申請,並獲得美國食品暨藥物管理局(FDA)的同意優先審核,在六個月內得到審核通過,於19983月得到美國食品暨藥物管理局的正式通知審核通過,19984月初在美國上市。

type 5 (PDE5) inhibitor 作用機轉

目前體外試驗發現Phosphodiesterase(以下簡稱PDE)這類酵素在人體約有11種之多,PDE1PDE3 家族多作用在心臟及腦部;PDE2PDE3PDE4PDE9與肌肉、血管的相關性較多;PDE2存在於adrenal medullabrain, heartplateletmacrophagesendothelial cellsPDE3PDE4與心肌收縮有關,;此外,在淋巴結細胞(lymph node cell)也發現許多PDE1PDE3PDE4PDE7PDE8PDE5作用在周邊血管,呼吸道平滑肌,胸腔血管平滑肌與腸胃道平滑肌;PDE6則多存在於視網膜,PDE10功能尚未清楚,PDE11可能與精蟲活動力有關。而分布在人陰莖海綿體內的phosphodiesterase 以第五型為主,PDE5抑制劑的作用機轉主要是阻斷cGMP水解過程使陰莖海綿體內的平肌得以持續放鬆,血灌入而維持勃起態。

 

這是陰莖的剖面圖

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血管分布圖

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A是正常狀態,B是勃起狀態

 

PDE作用機轉圖:   

 

pde inhibitor.png    

 

當接收到性激時,人陰莖海綿體內的內皮細胞和經原釋放出一氧化氮(NO) ,使GTP轉變成環狀GMP (cGMP3',5'-cyclic guanosine monophosphate)cGMP的含量增加,便造成陰莖海綿體平滑肌放鬆,血液開始流進海綿體而造成勃起。參考圖1。此過程中的cGMP會被phosphodiesterase 水解而失去作用。威而鋼等性功能治療劑對PDE5的選擇性是對PDE3的四千倍、對PDE6的十倍以上。如此也解釋了為什麼服用威而鋼對病人心肌收縮功能影響不大,卻使少部份病人發生了色覺視力的副作用。

藥物的代謝、吸收與排除

口服投與後,Viagra®Levitra®等可以很快地被腸胃道吸收,生體可用率(bioavailability)約為40%

何時投與會有最好的吸收效果呢?空腹投與時,onset會在30分鐘以內,而在60120分鐘(平均60分鐘)達到最高血中濃度。因此建議使用前3060分鐘服用。當Viagra®Levitra與高脂食物同時服用時,吸收的速率會變慢許多,onset大約會從空腹的30分鐘延遲到6090分鐘,而最高血中濃度可能會延長至180240分鐘。

在一天裡面,不同服用時間所產生的差別

1998919Lancet期刊中指出,荷蘭的J Feenstra等人報導一名健康的65歲男性在服用Viagra® 50 mg後約30分鐘,沒有性交前就爆發急性心肌梗塞,立即被送到醫院急救。這是世界第一個文獻揭露Viagra®和急性心肌梗塞的不尋常關係,而且是發生在健康的人。另外根據美國食品藥物管理局(FDA)的資料顯示,從19983月底至199811月這8個月中,服用Viagra®後死亡的130名美國人中,除了48(37%)沒提到或不知死因及2(2%)死於謀殺和溺死外,其餘的死因全是心臟血管疾病(77人,59%)或中風(3人,2%)。由於這些案例中很多學者開始懷疑每天使用Viagra®的時間對人體的心血管負荷有所不同,而1997年美國心臟病學期刊(Am J Cardiol)解答了這個問題:他們對19851月至19966月間發表的48個研究進行總分析,其中30個是研究急性心肌梗塞(AMI)的發病時間,病人有66635名。結果顯示早上6點到正午12點是最容易爆發急性心肌梗塞的高峰時間,比平均病發率增加36%風險;「這段高峰時間增加病發的次數」分別佔「這段高峰時間病發的總次數」和「整天24小時內病發的總次數」的27.7%8.8%。數值表示每爆發11個急性心肌梗塞,就有一個是這段高峰時間所多爆發的。此外,有19個是研究突發心臟病死亡(SCD),病人共19390名。結果也顯示早上6點到正午12點是最容易爆發突發心臟病死亡的高峰時間,比平均發病率增加29%風險;「這段高峰時間多病發的次數」分別佔「這段高峰時間病發的總次數」和「整天24小時病發的總次數」的22.5%6.8%。也就表示每爆發15個突發心臟病死亡,就有一個是這段高峰時間所多爆發的。從以上的數據可以歸納出以下幾點結論:

  1. 1.   早上是爆發心臟血管疾病的高峰可能和在早晨時段的特定壓力荷爾蒙增加、血液的凝血系統活性增加、血壓上升、心跳加速和可能減少血液流至心臟等因素有關。
  2. 2.   睡醒到起床的動作也可能伴演著重要角色:身體由睡眠時的休息靜態到睡醒的每日生活動態所伴隨產生的壓力,會增加心臟的生理負擔,尤其是突然起床的動作,會大大增加心臟的壓力。
  3. 3.   早上睡醒起床的時間也是最容易爆發心臟血管疾病的時間,而服用Viagra®的族群中,不少人是在早上6點以前就睡醒起床。
  4. 4.   早上睡醒到正午這段時間,必須多注意預防可能引起心臟血管疾病爆發的因素,並避免在此一段時間服用影響心血管負荷的藥品,例如,PDE5抑制劑與一些長效型的心臟血管疾病藥物,就可以建議在下午時段或晚上睡前吃,讓藥效在早上睡醒還可發揮作用。

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成份

Sildenafil

 

 

Vardenafil

 

Tadalafil

商品名

 Viagra®

Viagra ODT

 Levitra®

Levitra ODT

 Cialis®

中文名稱

威而鋼

 

樂威壯

 

犀利士

藥廠

Pfizer

 

Bayer/ GSK

 

Eli-Lilly

FDA核准日期

1998 核准

 

 2003核准

 

 2003核准

台灣上市時間

1999

2015

2003

 

2003

劑量包裝(mg)

25, 50, 100

50

10, 20

 

10, 20

最快作用時間

14分鐘(35%)

 

16分鐘(34%)

 

16分鐘(32%)

建議服藥時間 (性行為前)

25分鐘- 1小時

30

25分鐘- 1小時

 

 30分鐘-12小時

高脂食物

吸收速率減慢29%

減少59%

吸收速率減慢20%

減少35%

沒有影響

半衰期(小時)

3.7

3

3.9

 

17.5

藥效持續

4 – 5小時

4

4 – 5小時

 

 24-36小時

血中最高濃度

127560ng/mL

 

9.0520.9μg/L

 

378μg/L

達到血中最高濃度時間

60

45

40

90

120

IC50nM

3.58.5

 

0.10.7

 

0.946.4

蛋白質結合率%

96

 

92

 

94

生體可用率%

40

 

15

 

95

勃起成功率

 

 

 

 

 

一般患者﹞

82%

 

86%

 

81%

糖尿病患者

65%

 

72%

 

64%

攝護腺根除術患者

55%

 

71%

 

不明

副作用

臉部潮紅(10%)、頭痛(16%)、視力模糊及藍色視覺 (11%)

 

臉部潮紅(>10%)、頭痛(>10%)、視力模糊及黃色視覺 (<1%)

 

臉部潮紅(4%)、頭痛(14.5%)、背痛(6.5%)、肌肉疼痛(5.7%)

可否每天服用

 

 

藥物交互作用

 

 

 

 

 

服用硝酸鹽類藥物間隔時間

24小時

 

 24小時

 

 4-5

α1-blocker併用

需間隔 4小時

 

不建議併用

 

絕對禁忌

藥物的代謝

PDE5抑制劑的代謝主要在肝臟進行。Viagra®Levitra®及其代謝物的半衰期約在4小時內。因此平均每4小時血中濃度會減半。威而鋼之代謝物會有百分之八十由糞便排出,百分之十三由尿液排出。

六十五歲以上的老人,對於Viagra®代謝排除率會降低,故服用同樣劑量時,老年患者的血清濃度會比健康青壯年者高約40%。輕度與中度腎功能不全者,單一口服劑量(50mgViagra®)的藥物動力學與常人並無不同。至於嚴重腎功能不全者,Viagra®Levitra®的清除率會下降,使得平均藥物濃度可高達健康人的兩倍,因此使用劑量需降低3050%。肝功能不佳或肝硬化者的Viagra®Levitra®清除率會大幅下降,造成平均藥物濃度較正常人提高達84%,因此使用需小心或減量。相反地,常喝酒的人可能造成代謝加快,而藥效縮短。而Cialis®Tadalafil)因為本身是長效劑型,半衰期大約17.5小時,且吸收不會受到脂質的影響,所以不需要刻意飯前食用。,但由於半衰期極長的關係,所已有肝腎功能不全的人使用時,仍是要降低劑量避免副作用。

在服用較低劑量沒有改善且沒有出現無法忍受的副作用時,可以考慮嘗試最大劑量:Viagra®100mgLevitra® 20mgCialis® 20mg

儘管大多數使用者可以在前三次使用時得到良好的反應,但仍有部分的人需要服用到第七、八次才能成功,所以還是建議服用到可以忍受的有效劑量並在有足夠的性刺激下多幾次嘗試。

此三種治療劑的比較如下表一:

PDE5 抑制劑的副作用

然而如同仙丹般的Viagra®也不是沒有缺點,由於抑制PDE5、增加cGMP來達到減低一氧化氮(NO)的代謝消耗,一氧化氮可以擴張血管,同時也會降低血壓,當一氧化氮過多時可能導致威脅生命的心臟血管疾病。所以服用Viagra®可能爆發威脅生命的心臟血管疾病不是不可預料的。尤其是不慎同時服用了硝酸鹽類的血管擴張劑時,威而剛會加強硝酸鹽藥物的降血壓效果,造成血壓過低而危及生命。

更有甚者,由於擴張周邊微細血管的效果,會出現對眼睛及聽力方面的傷害,尤其是眼睛的視覺變化,而Viagra®甚至有大於10%的機率;在聽力受損方面,光是上是第一年FDA已經發現29起相關案例,其中有1/3是暫時性的,不過剩下的2/3卻持續發生耳鳴或聽力減退的問題,從Viagra®上市十年來的統計, 3千萬服用過的人約有8.7萬人產生聽力暫時或持續異常的問題。

在眼睛方面副作用的機轉

目前已統計約有311%的使用者會在服用後的1小時左右產生藍色視覺,狀況就像是戴上一副藍色眼鏡一般。引起副作用的機轉一樣是通過GTP的路徑,只不過是藉由Gt protein,在Retina受到光刺激後,會將電子傳遞給Rhodopsin,再傳給Gt proteinGt protein將訊號傳給GTP,而NOCO這兩種氣體可以經由細胞膜擴散,接上Guanylnyl cyclasehemo-site而活化Guanylnyl cyclaseGTP經過活化Guanylnyl cyclase的作用後會產生cGMPcGMP會被PDE6水解產生5’ cGMP。所以有光時,使cGMP濃度降低,關閉Na+ channel;無光時,則cGMP濃度增加,與Na+ channel結合,打開Na+ channel,並增加Rod cellrhodopsin 受質活性。。但當PDE 6抑制效果呈現時,會讓cGMP增加,於是增敏化的rhodopsin便在日光或是強光下,呈現藍色色覺。見圖2

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其他副作用

另外影響比較小的,是服用這類的PDE5抑制劑的人,會伴隨有鼻塞或是流鼻水的症狀出現,尤其是在罹患過敏性鼻炎的患者身上更為明顯,在德國也曾經發現服用Viagra®可能會讓嗅覺變得遲鈍的現象。

流行病學的統計

2006年一份針對4797名已婚女性所做的「全球性生活滿意度調查報告」中,當中1548名亞洲女性表示不滿意另一半勃起硬度的比率為74%,對台灣的不滿意比率為67%、日本為63%、韓國為65%、馬來西亞為47%、新加坡為78%、香港為74%、泰國為57%。在歐洲平均為54%,中東地區平均為51%;而在拉丁美洲約37%,比例上顯示,拉丁美洲婦女為較滿意的一群。而在2007年由AcNielsen的報告指出,義大利、西班牙、墨西哥及南非的滿意度最高,中國大陸為13%,香港為8%。

對於服用PDE5抑制劑後,男性自身的滿意度在世界各地均差不多為2774%,比例視是否有疾病而減少。在女性伴侶方面,有53%的女性表示另一半服用PDE5抑制劑後有明顯的感到性生活的提昇。而有93%的男性受試者表示會願意繼續使用PDE5抑制劑。

在女性方面的研究

女性的陰蒂結構與男性的海綿體結構相當,生理反應也類似,故理論上服用適量的PDE5抑制劑可以增加女性陰蒂海綿體的充血和腫脹,並增加陰道的濕潤度,藉此提昇女性性生活品質。

由於女性的性功能障礙約佔46成,因此多數研究也開始針對女性進行,目前已有部分研究顯示,Viagra®對女性反應有明顯的提升。2003年時,加拿大曾有研究顯示,女性在服用Viagra®後,對性的慾望由原先的38%提升到54%,比安慰劑組的43%有明顯增加,而性興奮由41%增加到56%,但是對性高潮卻沒有差別。而美國加州大學洛杉磯分校也曾對停經婦女52位、切除子宮婦女150位做過研究,分別給予Viagra®50mg及安慰劑,結果顯示於性行為前有服用的婦女在性交及性刺激的過程中,有57.4%感覺到性器官敏感度顯著提昇,也有41.5%的受試者感覺對前戲和性行為的滿意度增加,如此結果不但顯示PDE5的抑制劑不但對女性的性滿意度有提昇,而且與子宮是否切除的關係不大。

PDE5抑制劑的其他應用

Viagra®PDE5抑制劑的附加價值並不只有這樣,就目前為止,以Viagra®為例,除了美國核准可以治療性功能障礙及肺動脈高壓以外,利用擴張周邊血管的效果,治療高山症,而在澳洲也有應用在改善末稍血液循環治療雷諾氏症(Raynaud's disease)。另外攝護腺癌手術後的病患大多會從此不舉,術後吃Viagra®可促進「陰莖復健」,未來恢復勃起功能的比率,可從不到一成增加到兩成。

另一方面,PDE 5 inhibitor 的周邊血管擴張作用,也可以應用在多發性硬化症(multiple sclerosis)的輔助治療,建議劑量從25mg開始。

此外由於先前有服用Viagra®後,部分受試者會有起床時間調整的紀錄,在阿根廷國立大學亦有研究將Viagra®注射到倉鼠體內,來作為時差的調整劑,儘管實驗結論顯示被注射Viagra®的倉鼠,恢復精力、在轉輪上活動的速度,比注射安慰劑的倉鼠快20%到50%。但並沒有任何後續研究表示對人類有相同的效果,目前只能暫時認定:對於某些動物來說,cGMP會促使特定器官血管擴張,間接調節體內生理時鐘。

Uprima®的上市

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有鑑於上述三個 PDE 5 抑制劑均無法讓同時服用硝酸鹽類心血管藥物的患者受惠,再加上他們的共同缺點:沒有增加性慾的效果,於是舌下含片Uprima®應聲推出。

Uprima®Apomorphine)快威猛:藥效比Viagra®快,沒有Viagra®最令人忌諱的心血管副作用,但效率沒有Viagra®高。快威猛的化學成分是Ampomorphine,直接作用在大腦中樞的下丘腦(hypothalamus),會刺激腦室周圍多巴胺接受器,引發陰莖勃起效果,目前僅歐洲地區核准使用。

Apomorphine最早應用在催吐,藉由刺激腦中的Dopamine D1D2受體及CTZ,增加髓質嘔吐中樞的活化,引起想吐的反應。之後發現刺激dopamine中樞可以改變中樞運動調節的機能,達到減低震顫及僵直的效果,加上apomorphine可以增加levodopa的效果,目前應用在改善巴金森氏症後期藥效波動現象(off period)之輔助治療劑,劑型為筆形,商品名:Apo-go pen,成人每次5mg,皮上注射,非常方便使用。然而,因為他本質上還是個催吐劑,而且onset15分鐘就會出現,對於只想要治療巴金森氏症的患者,用藥的依順性就會降低許多,常見的解決方法是併用domperidoneMetoclopramide來減少想吐的感覺。

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Apomorphine最大的優點是藥物作用快速,僅需二、三十分鐘;又不影響心血管功能,服用硝酸鹽類藥物如硝化甘油(NTG)的患者也能使用;而副作用在受試者身上目前僅觀察到打呵欠、精神不計、噁心及嘔吐等較輕微的症狀。市場目標以正在服用硝酸甘油的心臟病患及性慾低落的治療為主。此外「快威猛」的藥效快,由於是舌下含片,舌頭離大腦很近,舌下血管吸收藥劑後,大約15分鐘內就傳到大腦中樞神經。相較於Viagra®的口服劑型,必須經過進一步的腸胃道消化吸收,透過全身血液循環,才會到達藥效作用的陰莖海棉體,所以藥效較慢。快威猛因作用在大腦中樞神經,陽痿患者會有性衝動感覺,性愛過程中會比較投入且對於女性也有相同刺激性慾的效果。而根據國內外的最新試驗結果,快威猛對在2mg時,療效約46%4mg時,療效約59%6mg以上因為副作用已經大於需求藥效,所以不建議使用,特別需要注意的是使用期間如果發生貧血、持續性中樞混亂,則需重新調整劑量或是停藥。在受試者實際應用上,儘管比Viagra®的七至八成略低,不過仍有六至七成的性交成功率。

另外,目前也有藥廠針對apomorphine做出吸入的劑型。

Intrinsa®的面市

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有鑑於女性性滿意度偏低的統計,Procter & Gamble(PG - Cramer's Take - Stockpickr)也在2002年開發出Intrinsa®testosterone)來增加女性性慾。目前是在歐洲核准的適應症為治療雙側卵巢切除(bilaterally oophorectomised)及子宮切除後停經(hysterectomize)併用Estrogen的女性之性慾低落症(hypoactive sexual desire disorder (HSDD))。研發女性高潮貼片Intrinsa®的寶僑(P&G)公司主要曾做過兩項共1095人的實驗,結果顯示,在使用貼片4周後,有74%的婦女對性生活滿意度有明顯提高。有趣的是,對照組中有35%的女性在不知情的情況下使用無藥效的貼片之後,對性的滿意度也有提高。美國食品藥物管理局(FDA)的顧問小組則在2004122日否決女性高潮貼布的上市。主要原因是因為廠商無法提供足夠資訊,說明貿然長期使用含有男性荷爾蒙的貼片是否會讓女性產生任何不可預期的後遺症,美國一乳癌團體也憂心此貼片可能對化療效果會有所影響,尤其在女性荷爾蒙補充療法(HRT)被發現長期服用會提高乳癌及心血管等疾病風險的教訓後,我們必須深思為了滿足性慾而冒乳癌及心血管等疾病風險的可能,是否真的值得。

其他治療劑的概況

除了口服劑型之外,以往採用注射型的Alprostadilpromostan)也已經有膠狀膏劑的出現:Befar® 250mg/tube,使用方式為滴在尿道保持陰莖向上30秒鐘即可產生效果。

面對Uprima®的威脅,輝瑞也預計在近日開發吸入型的sildenafil,希望能藉此穩住一哥的寶座,而Uprima®也即將在美國通過認證,香港部分也在近年上市,在台灣亦有台大及長庚進行臨床實驗,相信在過不久也會在台上市。

結語

儘管科學家及藥廠卯足全力針對性功能障礙開發新藥,但真正引起陽痿的原因有20%是心理因素,剩下的80%生理因素的患者中,約有40%是因為糖尿病、25%是源自心血管疾病,10%則與體重過輕、服用降壓藥物或賀爾蒙製劑有關,並不全然為單純的勃起功能障礙。然而對於性生活的完美並不是只有硬度和持久,除了以上兩個條件以外,還需要心靈的交流,並透過積極的互動與溝通才能達到完美的條件,藥物只是輔助的角色,所以針對性功能障礙的原因對症處理才是最正確的作法。

 

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