快樂小藥師 Im pharmacist nichts glücklich

繼續上次沒講完的部份，關於偏頭痛：

Types of Complicated Migraine   複雜性偏頭痛的種類

接著，我選出一些比較常見的用藥問題：

1.Ergotamine tartrate 在偏頭痛的急性治療方面扮演了怎樣的角色？

Ergotamine tartrate (Bellergal-S、Cafergot:因多含caffeine故稱之)從1925年起就使用於偏頭痛的急性治療。在Triptan類藥劑(血清素致效劑)還買不到時，Ergotamine被廣泛地認定是在非麻醉用止痛劑無效時的選擇。這藥的主要好處是價格低，且使用已久，有歷史經驗可供參考。然而，它的副作用多且有潛在的危險，特別是當劑量過多或是長期給藥時。再者，它在急性治療使用中所顯示出的強度和品質較Triptan類來的差。因此，在最初的治療時，通常較喜歡用Triptans。在急性發作期，大約有50%~70%的偏頭痛病患受惠於Ergotamine。Ergotamine對於migraine和cluster headache有高度的選擇性；至於其他類型的偏頭痛只有偶爾才會受此藥的影響。

Ergotamine和其他麥角生物鹼(ergot)衍生物(Ex.Dihydroergotamine [DHE]二氫麥角胺)有為數眾多的藥理作用。然而，在偏頭痛方面他們明確的作用機轉卻是未知。這些藥物是致效劑(agonist)，針對於許多5-HT₁類受體(5- HT_1A, HT_1B, HT_1D, HT_1F)，5-HT₂，腎上腺素(adrenergic)及多巴胺(dopaminergic)受體。Ergotamine兼具靜脈及動脈血管收縮作用。儘管已經被推測麥角生物鹼可藉由大腦的血管收縮來減輕偏頭痛，但實驗的證據並沒有支持它是唯一的機轉。Ergotamine及Dihydroergotamine阻斷了三叉神經血管系統(trigeminal neurovascular system)的發炎(inflammation)，可能是藉由抑制神經肽(neuropeptides)的釋放(可參考之前病理生理學Pathophysiology之討論)。這個作用，很有可能藉由5-HT受體的作用傳達，也許這就是麥角生物鹼解除疼痛和血管收縮作用兩者的原因。

Ergotamine在偏頭痛發作初次症狀出現時，就應該給予病人有效且可病人可接受的劑量。如果拖到偏頭痛已經建立(is established)才給Ergotamine，那它會幾乎無效，且這時就會需要其他的藥物來治療。(Ex:DHE，Triptans，或是麻醉用止痛劑)。

2.為什麼咖啡因會加到一些Ergotamine產品中(Ex:Cafergot)？

咖啡因在許多調劑中會與Ergotamine並用，起初被加入是為了加強(potentiate) Ergotamine血管收縮的特性。後來的研究顯示，咖啡因改善了Ergotamine在腸道的吸收及加強止痛劑的疼痛紓解特性。然而，要謹記在心的是咖啡因的興奮刺激作用也許會妨礙睡眠，但睡眠恰好是對許多偏頭痛病患有益的事。

3.不同的Ergotamine劑型如何彼此比較？對於急性偏頭痛什麼算是 Ergotamine平常的劑量？

給藥途徑(route of administration)

Ergotamine tartrate可用口(oral)、舌下(sublingual)、直腸(rectal)或是腸道外(parenteral，像是注射)的方式投予。關於口、舌下、直腸給藥，藥品吸收的速度和程度是沒有規律的(erratic)。直腸和舌下給藥會繞過門脈循環，避開了首渡效應，並且比口服給藥途徑有更多的生體可用率。然而，改善功效的證明文件是缺乏的。一個計量吸入器(inhaler)有Ergotamine tartrate的成分先前有在美國上市，不過這產品已經被下架(withdrawn)了。

當Ergotamine 出現在處方上，通常較喜歡開舌下片的劑型，因為它方便使用，且比口服的Ergotamine有更快的onset。急性偏頭痛也跟減少胃的自發性活動(gastric motility)有關。這種現象可能與在急性偏頭痛發作期給的Aspirin及Ergotamine它們減弱的口服吸收能力有關。在一個偏頭痛發作期中，延遲的藥物吸收(delayed drug absorption)，主要是跟頭痛嚴重程度有關，與噁心或嘔吐等症狀沒有什麼關聯性。在那些對口服或舌下劑型沒有反應的病患中，一個用Ergotamine直腸栓劑的試驗也許是成功的。有些研究報告中指出，用Ergotamine的直腸栓劑治療的成功率(約70%)，比起口服或是舌下途徑給藥的成功率(約50~60%)來得高。這之間的差異，也許是因為直腸給藥時可增加Ergotamine的生體可用率。一般的Ergotamine劑量(包含口、舌下或是直腸途徑)是立即(immediately)給予1~ 4mg，並且間隔30 mins接著給予1~2mg；最大劑量是6mg/每次發作，或是10mg/每週。再者，Ergotamine的使用應該被限制為每星期不超過兩次，以達到減低慢性麥角生物鹼相關副作用的風險。

4.使用含有Ergotamine的產品之禁忌為何？

使用麥角生物鹼的禁忌症包含有心臟(cardiac)、週邊(peripheral)、大腦血管(cerebral vascular)疾病；敗血病(sepsis)；肝臟及腎臟疾病；懷孕(pregnancy)；哺乳(breast-feeding)；併用醋竹桃黴素(Triacetyloleandomycin)和紅黴素(Erythromycin)。後面的藥物會抑制Ergotamine的代謝，加強了Ergotamine的毒性。Ergotamine的血管收縮作用對於那些預先存在(pre-existing)症狀的病患尤其有害。有些來源說高血壓為Ergotamine的使用禁忌症，但是這是有爭議的(controversial)。通常，Ergotamine的治療劑量用於偏頭痛的治療上，對血壓影響最小，在它適宜的使用範圍內，高血壓不必被當成是一個絕對的禁忌症。

Ergotamine會使用在偏頭痛前兆期間(focal neurological deficit)，可能是因為大腦缺血(ischemia)才使用，但目前此機轉尚未被證實。人類研究已經發現，在沒有藥物配伍禁忌的情況下以腸道外給藥使用Ergotamine或Dihydroergotamine，對局部的大腦血流都沒有任何的改變。偶爾，某些病患會因為Ergotamine的使用而出現延長的前兆( prolonged aura)或是更顯著的神經學症狀。對於這些個體，Ergotamine的使用應該被中斷。

5.需替服用Ergotamine的病患監測怎樣的副作用？

胃腸道干擾(GI disturbance)對於Ergotamine的頭痛治療可以是一個限制因子。噁心、嘔吐和厭食症(anorexia)是dose-dependent Ergotamine常見的副作用，這有可能會使GI症狀惡化並且伴隨著急性偏頭痛出現。在Ergotamine使用後，造成這些GI症狀的可能原因是: Central dopamine receptor agonism作用於chemoreceptor的板機區(trigger zone，也就是一個特別的區域，觸、痛、壓刺激了神經痛)。因為這些作用很集中，所以經任何生體可用途徑投與Ergotamine後，這些作用就會發生。要是在一開始就讓病患有如此不愉悅的治療經驗，通常病患會不願意進行接下來的治療。因此，應該教導病患關於種種不良反應的可能性。

臨床醫生也可以採取措施以減少偏頭痛相關及Ergotamine誘發的GI不適(upset)。一個有用的方法是：找出可能引起GI不適的Ergotamine最小劑量。例如:若使用Ergotamine栓劑，病患將被指導，在每小時的間隔下，插入一個栓劑的1/4，直到有噁心現象發生；如此，引起GI不適的最小劑量就可以被測得，並在之後的偏頭痛發作時當成最初的劑量。一樣的技巧也可以用在口服劑型或是舌下錠，藉由錠劑剝半的方式來完成。

Ergotamine的週邊血管收縮作用以下肢最普遍，且通常它的特點是會感覺冷、遠端的脈搏降低及刺痛感(tingling sensation)。連續的(皮膚)感覺異常(paresthesia)、肢體疼痛、靜脈血栓形成(thrombosis)或是壞疽必須截肢(gangrene necessitating amputation)是最嚴重的Ergotamine治療後果。某些敏感性較高的病人，在治療劑量下，也會發生上述的症狀，但是一般說來，通常在劑量過多，或是過度使用時才會發生。β-腎上腺素受體阻斷劑(β-adrenergic receptor blocking agent)一般用於偏頭痛之預防(prophylaxis)，偶爾可以加強Ergotamine的血管收縮作用。它們與Ergotamine一起使用不會有禁忌問題，但需要密切地監控病患週邊血管收縮的情形與症狀。

反彈性頭痛(Rebound headache)是另外一個常見的副作用，常發生在長期使用或每天使用Ergotamine之停用後出現。反彈性頭痛對較大劑量的Ergotamine有反應，然而到最後頭痛越來越頻繁，且因為Ergotamine的過量使用而出現的症狀變的越來越明顯(例如:週邊血管不足)。在過量使用和加劇頭痛結果的循環中，會使病患去尋求其他方式來治療頭痛。

另外有人問到有關inderal在偏頭痛的使用：

Propranolol（Inderal）很安全、有效又有大量的研究支持它的藥效，使Propanolol成為預防偏頭痛療程中的第一線用藥。雖然Propranolol在預防偏頭痛療程中顯示了良好的療效，但是並非所有的個體皆對此療程有反應。投予Propranolol後，大約有50-80％的病人在偏頭痛發生時可以完全或是部份的釋出吸收此成分，而大部份對Propranolol有初次反應的病人，其不會有藥物耐受性。

    Propranolol抗偏頭痛的作用機轉目前還是未知的。因此醫學上建立了一個假說來解釋它的作用機轉，就是雖然這個β-bloker藥物對大腦的血流沒有明顯的影響，但是可以防止偏頭痛所引起的血管擴張，而這個作用機轉又和serotonergic system有關。Propranolol對Serotonin的受器有很高的親和力且可以抑制體內或是體外（in vivo/in vitro）血小板的攝取。

    其他的β-bloker藥物，像是Timolol、Cardioselective agents、Metoprolol和Atenolol，在雙盲(double-blind)和交叉試驗(crossover trials)中也顯示出跟Propranolol一樣具有療效，但是其中只有Propranolol以及Timolol有經過FDA核准用於處方。而當病人對Propranolol的CNS副作用無法忍受時，Atenolol是適當的替代藥物。Pindolol、Acebutolol、Alprenolol和Oxprenolol的藥效不佳可能與其擬交感神經活性有關，這些藥物不應該使用。

Inderal的劑量呢？

將80-240mg/day的Propranolol分成兩到四次給藥，這樣對治療預防偏頭痛很有效。由於劑量很廣，所以剛開始時可以一天給藥2-3次，每次給20mg，再根據病人對此藥物的忍受力以一個星期為間距，慢慢的增加藥量或是慢慢的增加到320mg/day。