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快樂小藥師
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病態生理學
神經傳導物質(neurotransmitter)-Acetylcholine(ACh)分別存在於腦、骨骼肌肉神經交接處(neuromuscular junction)、副交感神經節後神經元(postganglionic synapse),以及交感及副交感神經節前神經元(preganglionic synapse)等處。正常生理情況下,Ach會被acetylcholinesterase(AchE)水解成acetic acid及choline。有機磷可和AchE此酵素產生共價結合,使Ach無法被已磷酸化的酵素水解,導致Ach堆積體內而產生毒性。

中毒症狀

有機磷可經由肺部、黏膜(包含胃腸道)、皮膚吸收,中毒症狀出現的快慢依接觸方式不同而有所差異,其中以吸入性最快,其次是胃腸道吸收及皮膚接觸。通常症狀會在接觸到毒物後數秒鐘到12小時內出現,主要含蓋muscarinic/nicotinic/CNS等三個系統。蕈毒作用(muscarinic effects)的症狀包括:呼吸方面會出現胸悶、呼吸急促、分泌增加、肺水腫;腸胃道的表現有噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、失禁;心血管系統則會有心搏過緩、血壓下降;外分泌腺方面出現流汗、流淚、流口水的情形;另外,頻尿、小便失禁、瞳孔縮小、視力模糊、頭痛等也常被報告。尼古丁作用(nicotinic effects)的症狀則是:蒼白、心博過速、血壓上升、及橫紋肌方面出現肌肉顫動、抽搐、無力、麻痺的情形。中樞神經系統(central nervous system, CNS)的表現則含括焦慮、不安、情緒不定、失眠、多夢、退縮、沮喪、嗜睡、意識不清、失調、昏迷、Cheyne-Stokes呼吸、癲癇、呼吸中樞及循環中樞抑制等表現。其中最常出現的症狀為縮朣、嘔吐、唾液過度分泌、腹痛、呼吸抑制、意識不清和肌肉無力。
在中毒症狀中,以呼吸抑制為最主要造成有機磷急性中毒死亡的原因。由於大量的肌肉呈現虛弱無力狀態,病患因此需要以呼吸器協助呼吸,呼吸停止也可能突然就發生。另外,有些病人會在副交感毒性回復後1-4天,且在遲發性神經病變(delayed polyneuropathy)發生之前,出現間期症候群(intermediate syndrome)。至於遲發性神經病變(delayed polyneuropathy)則是在暴露到有機磷6-21天後才出現遠端感覺和運動神經的多發病變;另外也有巴金森氏症之報告。若未診斷出有機磷中毒或給予適當治療,則1-3天內會死亡。

中毒的確認與診斷

診斷的標準是依據:臨床徵候表現、血清中酵素(AchE)數目減少及對於anticholinergic藥物的治療有無反應。身體內有兩種AchE,分別位於紅血球和血漿,其中,紅血球AchE和有機磷中毒有關,但此數值的高低和臨床症狀不成正比,而血漿pseudocholinesterase降低未必是有機磷中毒,但因測量方便,所以目前臨床上多使用血漿pseudocholinesterase作為一大略指標分析AchE被抑制的情形。其中,AchE比基礎值下降50 %跟嚴重症狀具相關性;若是輕微中毒,則臨床效果和此酵素的關聯性很差。
懷疑病患有可能是有機磷中毒時,不需要等實驗室檢查結果就應該立即治療。抽血檢查項目應該包括:血漿pseudocholinesterase及紅血球AchE濃度。照一般學理來說,病患在吸收最低致毒量的有機磷後才會產生血中cholinesterase被抑制的結果,但不幸的是,大部份酵素酶活性(尤其是血漿pseudocholinesterase)卻會在導致中毒症狀出現還更低的劑量時就會被抑制;血漿酵素酶的抑制現象通常會維持數天甚至幾週。
有機磷經吸收後,於人體內會被水解成alkyl phosphate及phenols,約48小時後可由尿液偵測出這些代謝產物。此尿液分析可以協助確認是何種殺蟲劑中毒及吸收量的多寡。

中毒嚴重度的評估

嚴重程度分三級,由暴露或誤食病史協助判定。輕度(mild)者意識正常、少量分泌增加、輕微抽搐;重度(severe)則由病患意識改變、多量分泌增加、嚴重抽搐的情形判定;若病患有自殺意圖、意識不清、木僵(stupor)、血氧動脈分壓< 75毫米汞柱、胸部X光異常則可判定為極重度(life-threatening)。

監測參數

有機磷的中毒應監測心跳(維持在80-120/min)、 呼吸音(治療到清澈為止)、意識(需回復清楚),以及cholinesterase。此外,需要監測病患肺部氣體交換狀況,特別是大劑量有機磷中毒時,因有些案例,呼吸衰竭是在有機磷中毒好幾天過後才出現,且症狀會持續數天至數週,所以即使是蕈毒症狀已改善,仍需小心監控。某些有機磷物質會產生心毒性,所以在嚴重中毒病患,需要持續紀錄ECG來監測心臟狀態。通常預後是利用患者是否需要使用人工呼吸器、有無併發症、住在加護病房的時間等三項來評估

治療
處理的原則分為五大步驟。一、因有機磷會經由皮膚吸收,故需迅速沖洗,以肥皂洗淨全身(包括頭髮);醫護人員須戴口罩及手套,以防中毒。二、保護呼吸道:抽吸分泌物。三、意識不清之病人須插管。四、監測呼吸功能,作動脈血分析。五、給予抗膽鹼(anticholinergic)藥物。也就是在去除有機磷之後,利用atropine阻斷Ach的過度活性,使用oxime nucleophiles(pralidoxime)解除AchE被抑制,同時校正代謝性異常。

Atropine Sulfate

Atropine是突觸後蕈毒神經膜(muscarinic nerve membrane)上的ACh拮抗劑,用於治療有機磷中毒所導致對muscarinic系統的影響,使呼吸道分泌物減少及擴張支氣管等,但無法緩解nicotinic系統的作用,如肌肉無力等。此類病患對atropine的毒性反應(口乾、心跳快、瞳孔放大)具耐受性,所以可利用1 mg IV或IM作診斷之用。一般治療劑量是依分泌物的多寡判定。Atropine給藥方法有三種:第一種為1-2 mg 每2小時一次靜脈快速注射,此用法心跳容易變快。若心跳大於150 beats/min,則易發生VT或VF,所以須要注意。第二種為持續性輸注,5 mg於N/S 500 cc以5-10 MD/min (continuous dripping)速率給藥,此法較易控制心跳及呼吸道分泌物。第三種為必要時可用吸入法,以每1-6小時,每次0.5 mg由氣管內給予,此法應用於心跳很快,但呼吸道分泌物仍很多的情況。一般而言,一開始給予2-5mg 慢慢靜脈注射,必要時每10-30分鐘給予repeat dose直到完全atropinization(不再有分泌物,特別是肺部,或是呼吸音清楚)。適當的atropinization,是為了維持所有有機磷被代謝,通常在數週到數小時間平均需要2-2000 mg的atropine。若嚴重的個案需數天投予atropine時,則以持續輸注較好,速率為0.02-0.08 mg/kg/hour。治療目標維持心跳在80-120 beats/min,持續給藥至病患的呼吸音變清楚為止。在非常嚴重有機磷中毒個案,若化合物的親脂性及被水解代謝較緩慢,毒物代謝分解所需時間則可能需要長達5-14天之久。所以這也就是為什麼在有些案例中,atropine的使用需要長達數天至數週。

因為小於2歲或大於60歲的患者使用此藥時,其半衰期會延長,所以輸住速率應調整。Atropine使用過量的表現包括發燒、躁動不安、皮膚乾熱、吸氣會喘、瞳孔放大或沒有反應等,而毒性反應則包括方向感混亂、心跳過快、高血壓、口乾、複視、面部潮紅,且由於atropine可通過血腦障蔽(Blood-Brain Barrier;BBB),故會有中樞神經的副作用如意識混淆、昏迷、精神異常等副作用,所以一旦病患已達atropinization且已給予antidotal therapy(pralidoxime),則應緩慢移除atropine。目前案例報告中,產生此方面副作用的患者其使用劑量為0.4-2.8 mg,通常處置方式為停藥。一般atropine需緩慢停藥,避免症狀再度發生或反彈,尤其肺部水腫的情形。此外,許多atropine製劑含保存劑benzyl alcohol或chlorobutanol,當使用高劑量atropine,會產生毒性。儘管臨床使用上有些限制,atropine仍是有機磷中毒的救命藥品。

Glycopyrolate

許多研究發現glycopyrolate取代atropine以持續性靜脈輸注給藥,兩者效果相當。將7.5 mg的glycopyrolate加入200 mL的生理食鹽水,輸注速率向上調整至黏膜乾燥及心跳速率每分鐘超過60為止(0.05 mg/kg IV)。此藥物不會穿透至中樞系統,所以主要是針對週邊的muscarinic effects。所以當病患分泌物太多且難以控制時、或病患意識改變,臨床上無法清楚判別是因為atropine的毒性或由於有機磷中毒毒性復發時,glycopyrolate則為理想的取代藥物。

Pralidoxime

Pralidoxime藉由移除化合物中的有機磷根,重新活化cholinesterase,即翻轉cholinesterase被抑制的情形,還可以加速已被磷酸化的cholinesterase老化,使之失去活性,應用於病患出現呼吸抑制或肌肉無力。主要針對nicotinic作用,單獨使用時對muscarinic effects無顯著影響。雖然pralidoxime最好在24-48小時內投予,尤其是中毒的6小時內投與最有效,但亦發現暴露於藥品2-6天後投予也有效。給予pralidoxime之前,應該先抽血(heparinized)做cholinesterase分析。

給予方式可包含IM、IV bolus及IV infusion。若投與太快會產生神經肌肉阻斷作用,除非病患非常危急,否則不可給予快速IV bolus。給藥方式為1-2 g稀釋於100-150 ml生理食鹽水靜脈輸注30分鐘,必要時1小時後再重複給予,之後每6-12小時給予持續24-48小時。輸注的給法為2.5 %溶液500 mg/hr。一般治療三天即可,依嚴重度延長時間,可達22天,當肌肉無力或fasciculations的症狀緩解表示已達到療效。最大劑量為一天之內使用12 g。

此藥的副作用包含想睡、噁心、嘔吐、肌肉無力、呼吸停止、疏張性高血壓、複視等,其代謝產物,如:hydrogen cyanide具有毒性,造成噁心、頭暈、意識不清的症狀,不易與有機磷中毒區分的症狀。雖然目前認為長期使用可有效的降低肌肉病變(acute myopathy),且與atropine併用具加成作用,10-40分鐘內緩解muscarinic症狀,但同時也會增加atropine的副作用。

癲癇的控制

在少數嚴重中毒病患,即使是接受atropine及pralidoxime治療後,會發生癲癇的症狀。應先排除非農藥中毒導致癲癇的可能原因(如:頭部外傷、腦部缺氧或混合性中毒)。Benzodiazepines(diazepam及lorazepam)是起始治療的理想藥物選擇。

禁忌

下列藥品在大部份有機磷中毒病患不可使用:morphine、succinylcholine、theophylline、phenothiazines及reserpine。Adrenergic amines只能在特別需要的狀況時(如:顯著低血壓)才可以給藥。

 

表1 Atropine使用劑量
 
中毒嚴重度
劑量
中重度(指腺體過度分泌及其它末端器官出現症狀及中樞神經抑制)
成人及12歲及以上兒童、青少年

2.0-4.0 mg,每15(3-5)分鐘重複給藥一次直到肺部大量分泌物的分泌情況受到控制為止(也需出現”atropinization”症狀,如:潮紅、口乾、瞳孔擴張、心跳加快)。
兒童及小於12歲幼兒:
0.05-0.1 mg/kg
(maximum dose: 2mg),每15 (3-5)分鐘重複給藥一次,直到出現”atropinization”症狀為止。根據症狀反覆出現情況重複給予劑量2-12小時或更久以維持”atropinization”。
嚴重
對於atropine的感受性很好,所以劑量可高達治療中重度中毒劑量的2-3倍。以劑量增加或給藥間隔減少的調整方式達到症狀緩解的目標。當需要大劑量的atropine時,可以持續輸注方式給藥。為達治療最終目的(即:拮抗蕈毒作用症狀及改善肺部及供養狀態的徵狀),劑量並沒有特定的上限值。
2 Pralodoxime使用劑量
成人及12歲及以上兒童、青少年:

1.0-2.0 g
經由靜脈輸注,以每分鐘不超過0.2 g的速率給藥(全部劑量可以加入100 mL生理食鹽水,以15-30分鐘輸注)every 3-8hr repeat dose
兒童及小於12歲幼兒:

20-40 mg/kg
靜脈注射(maximum dose: 1g)(計算所需的劑量可以加入100 mL生理食鹽水,以15-30分鐘輸注)every 10-12 hr repeat dose

Posted by 快樂小藥師 at 痞客邦 PIXNET Guestbook(1) 引用(0) 人氣()


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  • 布瓜
  • 你好!這篇文章很實用,可以引用你的這篇文章到我的部落格與格友分享嗎?
    P.S. 我會附上引用的網址.
  • 可以的

    快樂小藥師 replied in 2013/01/06 23:30

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