即使已事先做好預防處置,X光照相術顯影劑產生的腎毒性還是造成急性腎衰竭之重要原因。此毒性作用會延長住院天數,增加醫療處置之花費,且可能有致命的危險。
促使顯影劑造成腎功能降低的危險因子有:1.原已有腎功能障礙之患者(特別是糖尿病腎病變);2.併用會干擾腎灌流調節的藥物(如ACEI);3. 使用大劑量顯影劑。
目前的統計,在糖尿病及原有腎疾病的患者,顯影劑引起急性腎衰竭之發生率高達50%。預防或減少顯影劑引起之腎衰竭格外的困難。學者們曾嚐試以鈣離子阻斷劑、adenosine 阻斷劑、dopamine 及atrial natriuretic peptide來預防,但並未顯示有任何益處。而在顯影劑投予前給予mannitol 及furosemide,其腎功能降低大於單獨使用生理食鹽水。至於endothelin 受體拮抗劑雖然有令人鼓舞的實驗性資料,但大失所望的是在最近前瞻性、多中心的隨機試驗中卻顯示會惡化顯影劑引起之腎毒性。而在慢性腎功能不良者,水合作用(hydration)曾被報告可
改善顯影劑引起之腎功能降低。
2000年7月Tepel發表於NEJM之報導指出,口服投予acetylcysteine,不需要高深的技術卻似乎可有效的改善顯影劑引起之腎病變。實驗中83位接受電腦斷層檢查之慢性腎功能不良患者(平均血清creatinine(Scr)濃度為2.4 ± 1.3 mg/dl),以非離子性、低滲透壓之iopromide 為顯影劑(其引起急性腎衰竭之可能性較高滲透壓顯影劑來的低),患者隨機接受抗氧化劑acetylcysteine (顯影劑給予之前一天及當天口服600 mg每天2次)及0.45% 食鹽水(顯影劑給予前後12小時以1ml/kg/hr 速率靜脈注射)或接受安慰劑及生理食鹽水。結果83 位中有十位(12%)在顯影劑給予後48 小時,Scr 濃度增加至少0.5mg/dl,其中acetylcysteine 組:安慰劑組 =1/41:9/42 (2%:21 %)。研究中認為,由於這些患者皆為高危險群,且每位患者皆接受生理食鹽水及低滲透壓之非離子性顯影劑,所以若沒有施予這些防護措施,則acetylcysteine的幫助將可能更大。
Acetylcysteine 為含硫醇(thiol)之抗氧化劑,使用於肺部疾病及急性acetaminophen 中毒之治療。最近亦曾成功的改善心、腎、肺、肝之缺血性重灌流症候群(ischemia-reperfusion syndromes)所引起之毒性反應,acetylcysteine 在這裡的角色被認為是自由基的清道夫,或是可增加細胞還原力的物質,至於它如何預防顯影劑之腎毒性則未知。
由動物實驗發現,若有全身及腎循環傷害(如:心衰竭、減少腎質量、鹽類的消耗、高膽固醇血症、抑制一氧化氮及前列腺素合成及調節腎臟的循環等)問題,皆會促使顯影劑引起腎衰竭。Brezis 及Rosen 曾推測腎衰竭之發生,乃因破壞腎髓質小管片斷的高代謝需要及其缺氧環境的平衡,而使腎髓質循環容易受損。此平衡在正常情況是經由血管擴張劑與血管收縮劑相互影響所維持,且由一氧化氮、前列腺素及髓質內之內皮系統活性所調節。輸注顯影劑使滲透壓負荷及粘度增加,造成腎髓質缺氧,若腎循環原處於受損狀態,則將無法忍受此缺氧情況。事實上,在腎衰竭的糖尿病患者,因髓質缺氧及源自內皮之血管鬆弛功能受損早已存在,所以若進行顯影劑掃瞄時將具有發生急性腎衰竭的高危險性。亦有證據顯示投予顯影劑後使腎臟自由基增加,輸注superoxide dismutase及allopurinol 皆可降低自由基含量及改善顯影劑引起之灌流減少。在腎髓質缺氧及自由基攻擊的情況下,acetylcysteine 如何改善腎衰竭?
首先,acetylcysteine藉由清除氧自由基以減少其對細胞的傷害,如同其在心肌梗塞所觀察之結果;它亦可與NO 結合成S-nitrosothiol(為一較安定之強力血管擴張劑),增加NO之生理活性,此作用亦可限制破壞性perocinitrite 自由基的產生。因acetylcysteine 將與superoxide 自由基競爭NO,acetylcysteine亦會增加NO之合成並改善血流。
最後,細胞對氧化劑的壓力反應及acetylcysteine 在此情況下抑制細胞死亡的作用亦是重要的考量。氧化劑的活化可預定細胞死亡途徑的信號傳導及分子反應,此途徑似乎對細胞的還原氧化互替作用敏感,且被acetylcysteine所抑制。Acetylcysteine 抑制在腎、肝及肺因缺血性重灌流所致之細胞死亡。因此,無論是否有氧化劑壓力的存在,acetylceysteine促使修復及存活的途徑,無可懷疑,acetylcysteine 在細胞壓力及器官衰竭的情形下具有益的作用。
因其他預防X 光照相術顯影劑引起腎病變之結果令人失望, Tepel 使用acetylcysteine 的結果則令人鼓舞,它將鼓勵一些大型的實驗並延伸使用於腎功能更嚴重的患者使用。糖尿病患者有明顯腎功能障礙者,因考慮血管攝影所伴隨之腎功能危險性,所以醫師對於此類病患若要施行其冠狀動脈血管攝影檢查,則通常會因腎功能問題而延緩了此項檢驗。而acetylcysteine之花費低廉、副作用少,投予方法也簡單,有可減少顯影劑造成的嚴重性,皆是繼續此類研究之重要理由。
參考文獻
1. Safirstein R, Andrade L, Vieira JM.Acetylcysteine and nephrotoxic effects of radiographic contrast agents--a new use for an old drug. N Engl J Med 2000; 343: 210-2.
2. Tepel M, Van Der Giet M, Schwarzfeld C,Laufer U, et al. Prevention of
rediographic-contrast-agent-induced reductions in renal function by
acetylcysteine. N Engl J Med 2000; 343:180-4.
關鍵字: Acetin Acetylcystein NAC N-acetyl cystein
原作者:成大藥師戴淑華
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