快樂小藥師 Im pharmacist nichts glücklich

藥物使用與Serotonin syndrome

前言 

Serotonin syndrome是一種罕見的症狀，但如果合併會增加serotonergic活性製劑可能會有潛在致命的結果；自1960起至July 2000，有100個個案，但近年來發展 Slective Serotonin Reuptake Iinhibitor(SSRI)，用於治療焦慮或憂鬱方面有良好的效果及耐受性，因而增加此類藥品在臨床上的使用，serotonin syndrome在臨床上也隨著SSRI類藥物使用增加，發生的比率亦有增加的趨勢。

Serotonin syndrome的致病機轉 

Serotonin (5-Hydroxytryptamine、5-HT)是一種大腦神經傳遞物質，主要作用在突觸前及突觸後的接受體上，與情緒調節有關；但只有2% serotonin存在中樞神經其餘用於調整胃腸的蠕動、血壓等。Serotonin至少有4種的接受體，分別為5-HT₁、5-HT ₂、5-HT ₃、5-HT ₄，而導致serotonin syndrome機轉大部分是採信於過度刺激5-HT_1A的接受體。

有很多不同途徑會過度活化5-HT_1A接受體，包括：serotonin的前驅物或作用劑的總量增加(ex.L-tryptophan、lithium、L-dopa、trazodone及buspirone)；增加serotonin的釋放(ex.3,4-methylenedioxy-methamphetamine)；減少serotonin再回收(ex.SSRI、TCA)；減少serotonin代謝(ex.MAOI)，合併上述任兩種以上之藥物治療，皆顯示會刺激5-HT_1A接受體且可能會有serotonin syndrome發生。表一指出會增加serotonergic活性的藥物。

根據臨床文獻指出，合併兩種或多種會增加腦中serotonergic活性的藥物，可能會有serotonin syndrome的發生，常見藥物合併有SSRI加L-tryptophan (L-Trp)、MAOI、trazodone、selegiline、dextromethorphan；MAOI加L-Trp、TCA、meperidine、MDMA；TCA合併3,4-metachlorophenylpiperazine(mCPP)、trazodone、venlafaxine；可逆性抑制MAO-A(RIMAs)如moclobemide合併venlafaxine、TCA、SSRI等。單一治療也會誘發serotonin syndrome的報告如venlafaxine、sertraline、citalopram、sumatriptan、moclobemide、fluvoxamine等。故降低serotonin syndrome的發生率，根本之道是避免併用兩種以上的serotonergic agent，宜錯開至少2-4週服用(建議至少錯開5個半衰期以上)，以下說明數個藥物建議錯開的時間：

1. MAOI(ex.selegiline)在停止該療法兩週以上，再使用SSRI、TCA、meperidine等serotonin-modifying agentⁱⁱ。

2. RIMA(ex.moclobemide) 在停止該療法24小時以上，再使用­SSRI等serotonin-modifying agentⁱⁱ。

3. SSRI(ex. fluoxetine、sertraline、fluvoxamine)
a. sertraline、fluvoxamine等SSRI在停止該療法2週以上，再開始MAOI療程等serotonin-modifying agentⁱⁱ。
b. Fluoxetine 因其半衰期長且有活性代謝物故至少停用五週以上再開始MAOI療程等serotonin-modifying agent。

Serotonin syndrome相關的症狀及診斷 

Serotonin syndrome臨床症狀的特徵有辨識能力改變(如：精神混亂、正向力缺失、想睡、昏迷等)；生活舉止改變(如：興奮、慌張)；神經肌肉的症狀(如：發抖、運動失調、肌陣攣、肌肉僵硬、過度反射、癲癇)，自律神經不穩定(如：發燒、出汗、心跳加快、噁心、嘔吐、高血壓、瞳孔放大、下痢等)，但以上的症狀對於診斷serotonin syndrome並不具有特異性，血液中的serotonin值亦不能證明有相關性，再者實驗室的檢查也沒有特異性，有可能WBC、CPK、transaminase增加、bicarbonate下降，有的甚至演變成disseminated intravascular coagulation(DIC)、代謝性酸中毒、腎衰竭、adult respiratory distress syndrome (ARDS)。目前診斷serotonin syndrome是參照Sternbach見表二。

Serotonin syndrome治療 

若有serotonin syndrome發生，一般只要停止該懷疑的serotonergic agent，24小時就會復原^{i,ii,iii,v,vi}，但仍然有致死的案例發生，故早期診斷並移除該藥物、制定積極的支持性療法(包含靜脈輸注水分)且嚴密控制病人的自律神經參數及留心癲癇發作等，若症狀仍未緩解或更嚴重則可考慮使用serotonin antagonist去阻斷突觸後serotonin接受體緩和症狀，如methysergide (2-6mg/day)及cyproheptadine(剛開始4-8mg PO，然後4mg Q2-4h，每天最大量0.5mg/kg/day)；其他療法包括使用propranolol為beta-blocker，亦能阻斷5-HT ₂接受體；phenothiazine(ex. risperidone、clozapine、chlorpromazine)也能阻斷5-HT ₂接受體作用，但chlorpromazine可能會降低已經偏低serotonin syndrome的癲癇發作的閾值；適時可用dopamine receptor antagonist如chlorpromazine,但可能會有dopamin及serotonin神經傳遞物質的比值失去平衡。故總而言之嚴密的監控病人的各項參數及改善嚴重的併發症，若有癲癇發生可使用benzodiazepine；若有心律不整或其他併發症如DIC、rhabdomyolysis應給予適當的療法。Benzodiazepine (ex.lorazepam)可使用於肌肉僵硬；dantrolene可直接作用於骨骼肌的鬆弛，若有高溫的現象(即體溫>40.5度)這通常是嚴重疾病的演變與致死率的比值有關，這類的病人需要做冷卻的處理。

針對serotonin syndrome的治療，目前尚未有一個完整的治療模式，但避免serotonergic medication併用、使用較不具serotonergic agent及嚴密監控srotonin syndrome這才是較有用的。

結論 

Serotonin syndrome的發生率是不明確的，其變異性及非特異性以至於難以診斷因而報告的個案相對減少，因serotonin syndrome屬於自限性，通常只須停止該懷疑的藥物，症狀即可反轉。目前採取支持性的療法，完整的療程尚未確立，但上述的療法雖不能顯示有改善致死率但其可能會降低症狀的期間。死亡率曾有記載高達12%，但因對目前serotonin syndrome的了解且容易去察覺，因而死亡率有降低i，但預防serotonin syndrome根本之道是使用serotonergic藥物宜間隔2週以上，若得併用則須嚴密監控serotonin syndrome相關症狀。