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Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals)

Indication and Clinical Profile^3,4

Dabigatran was approved by the FDA to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation (AF). It is the first alternative to warfarin to be approved by the FDA. Replacement drugs for warfarin are considered potential blockbusters because of the critical need for them, particularly as the aging population becomes more vulnerable to AF and other conditions that can cause blood clots. AF affects more than 2 million Americans.

The clinical efficacy of dabigatran was demonstrated in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) trial, which enrolled 18,113 patients with nonvalvular, persistent, paroxysmal, or permanent AF. Two blinded dosages of dabigatran (110 mg twice daily and 150 mg twice daily) were compared with open-label warfarin dosed to target an international normalized ratio (INR) of 2 to 3. Patients were followed for a median of 2 years. Dabigatran 150 mg twice daily significantly reduced the primary composite endpoint of stroke and systemic embolism compared with both warfarin and dabigatran 110 mg twice daily.

Pharmacology and Pharmacokinetics^3,4

Dabigatran is a highly substituted benzimidazole (FIGURE 2) that, along with its acyl glucuronide metabolites, is a competitive direct thrombin inhibitor. Thrombin is a serine protease that converts fibrinogen into fibrin during the coagulation cascade, and its inhibition prevents a thrombus from developing. Both free and clot-bound thrombin and thrombin-induced platelet aggregation are inhibited by the active moieties.

The absolute bioavailability following oral administration of dabigatran etexilate is 3% to 7% and is not significantly affected by food. Bioavailability increases by 75% when the pellets are taken without the capsule shell compared with the intact capsule formulation; therefore, dabigatran capsules should not be broken, chewed, or opened before administration. After oral administration, dabigatran etexilate is converted to dabigatran by esterases. Dabigatran is subject to conjugation, forming four pharmacologically active acyl glucuronides. Dabigatran is eliminated primarily in the urine, with a half-life of 12 to 17 hours.

Adverse Reactions and Drug Interactions^3,4

As with other anticoagulants, the most significant adverse reaction associated with dabigatran is bleeding. In the RE-LY trial, the risk of major bleeds was similar between dabigatran 150 mg and adjusted-dose warfarin in all major patient subgroups except age, where dabigatran showed a trend toward a higher incidence of major bleeding. There was a higher rate of major GI bleeds in patients receiving dabigatran 150 mg than in those receiving adjusted-dose warfarin. The risk of myocardial infarction was greater in patients taking dabigatran 150 mg than in those taking warfarin. In trials to date, no QTcinterval prolongation has been observed with dabigatran doses up to 600 mg.

Dabigatran is not a substrate, inhibitor, or inducer of CYP450 enzymes; therefore, interactions with other drugs metabolized by these enzymes are not anticipated. Because dabigatran is a substrate of the efflux transporter P-glycoprotein (Pgp), concurrent use with Pgp inducers can reduce dabigatran exposure and generally should be avoided. Pgp inhibitors do not appear to affect dabigatran's pharmacokinetics.

Dosage and Administration^3,4

Dabigatran is available in 75-mg and 150-mg capsules. The recommended dosage is 150 mg taken orally twice daily, with or without food. The capsules should not be broken, chewed, or emptied, as this may result in increased exposure. For patients with significantly impaired renal function (creatinine clearance [CrCl] 15–30 mL/min), the recommended dosage is 75 mg twice daily. No dosing recommendations are available for patients with CrCl <15 mL/min or for those receiving dialysis. When a patient is being switched from warfarin to dabigatran, warfarin should first be discontinued and dabigatran started only after the INR is <2.0. See the prescribing information for dabigatran for recommendations for converting to or from other oral or parenteral anticoagulants.

抗凝血藥物機轉：

圖解藥理學 20 凝血機轉08

另外提供幾篇新聞給你參考：

抗血栓新藥Pradaxa‧降低房顫者中風風險

心房顫動（簡稱房顫，Atrial Fibrillation）是最常見的心律失常問題，每4名年屆40歲者，就有1人被盯上。由於房顫患者的血液容易凝結，比常人高出5倍的中風風險，因此 一般得服用抗凝血劑如華法林（Warfarin）來預防栓塞性風險。不過，華法林存在用藥限制，上市初期還註冊為老鼠藥，但是五十多年來因為醫學界尚未研 發出比華法林更好的藥，所以此藥地位依舊超然。日前，大馬引進了含有達比加群酯（Dabigatran Etexilate）的口服抗凝血劑Pradaxa。研究顯示，房顫受試者每日服用兩次劑量為150毫克的達比加群酯，能將中風和全身性栓塞風險降低 35%。目前，此藥是唯一被證明可媲美華法林的新型口服抗凝血劑。

心血管醫學教授兼心臟內科顧問聶玉康醫生解釋，房顫是指心房內的電氣活動不協調，以致心跳忽快忽慢或心律不整，造成泵血力度疲弱，血液無法順利從心房（上腔）泵入心室（下腔）。

他說，這些積存在心房的血液，長久下去會凝結成塊，如果不小心滑入心室，這些血塊會隨著血液輸送到各個器官，如果是跑到腦血管，就會引起缺血性中風。這也是為何房顫者比較容易中風，每一年全球就有300萬名房顫者遭受中風之苦，這相等於每12秒中，就有1人中風。

常發於患心疾人士

國家心臟中心（IJN）心臟專科副主任拿督拉薩里（Razali Omar）醫生提出，腦中風和心臟病發是一樣的道理，心臟沒血供應，心肌就會壞死，引起心臟衰竭；大腦得不到血液供應，腦細胞就會慢慢死亡，以致功能受損，最終造成殘障或死亡。

英國伯明翰大學心血管科學中心講師迪爾基蓮（Deirdre Lane）醫生表示，房顫是一種退化性疾病，它會隨年齡的上升而遞增，逾40歲者的患病風險為1%的總人口，80歲者則攀升至10%，2050年發病人數更會翻倍。

除了年齡，房顫好發於已有心臟疾病如心臟衰竭的人士。迄今房顫病因不詳，不過個人的身體狀況及生活方式，如高血壓、糖尿病、甲狀腺亢進、心臟衰竭及酗酒皆會誘發房顫。

她說，房顫性中風會比其他病因中風更具殺傷力，因為它會併發更嚴重的殘障及死亡，例如比非房顫性中風高出16%的死亡率。

一旦病發經濟負擔重

拉薩里醫生也說，在一項涉及597名房顫性中風病患調查中，60%因病殘障，20%抵不過病魔而送命，這對家庭及政府造成了龐大的經濟負擔。

“每一年美國心臟協會為中風耗資650億美元（1965億令吉）。英國調查也顯示，只要房顫性中風入院治療病例減少了15%，那麼每一年它將會為國家省卻3000萬歐元（1億2919萬令吉）。”

他說，如果採用抗凝治療如維他命K拮抗劑，三分之二的房顫性中風是可以預防的，病患的國際標準 化比值（INR）則須介於2-3。資料顯示，INR小於2時，缺血性中風明顯增加；INR小於1.5時，華法林幾乎無效；多數情況下應該維持目標INR於 2.5（2-3）；INR大於3，出血事件增加，大於5出血事件急劇增加。

房顫治療以稀血及恢復正常心跳或心律為兩大準則。有中風風險的房顫病患，醫生一般會處方抗血栓治療。拉薩里解釋，抗血栓治療可分為抗血小板劑（如阿斯匹靈）及抗凝血劑，其中抗凝血劑比較適合擁有中度至重度風險的房顫病患。

服用華法林
飲食多禁忌

維他命K拮抗劑如華法林，是抗凝治療中的佼佼者，可作為長期的房顫性中風預防方案。不過馬大醫藥中心一項抗凝治療調查顯示，在186名房顫病患中，華法林使用組為31%、阿斯匹靈組為26%、兩者兼用組為3%，40%竟然甚麼也沒用。

IJN心電生理學及起搏組總監拉薩里醫生說，根據調查，年齡愈老，就愈少人採用華法林，例如60歲以下群組，原本有51%採用華法林，到了75歲以上，此數目只剩下9%。

“對病患而言，維他命K拮抗劑存有多種用藥及食物禁忌，如不能吃太多含有維他命K的綠色蔬菜，後者會中和藥效。為了確保藥效不受影響，病患得經常到INR診所覆診，以讓醫生監管病情，並根據INR調整劑量。”

他提醒，維他命K拮抗劑用藥過量，也會引起腦內、腦外及嚴重出血副作用，造成另一種的出血性中風，因此醫生一定要良好掌握劑量。

“臨床上，醫生過於擔心維他命K拮抗劑的出血副作用，因而對病患不願、不敢或不知道怎樣進行抗凝治療或治療時藥用劑量偏低；病患則因為藥物及食物相互作用，加上得頻頻往INR診所跑動，因此對抗凝治療躊躇不前，這些都造成了維他命K抗拮劑不被廣泛使用。”

達比加群酯
減少血管死亡率

隨著醫藥科技的提昇，醫學界已研發出新式的抗凝血劑達比加群酯。一項取名為RE-LY（長期抗 凝治療的隨機評估）的第三期臨床試驗顯示，在1萬8113名受試者中，每天服用兩劑各150毫克的達比加群酯，有效降低中風和全身栓塞風險達35%，當中 包括出血性中風，並能減少血管死亡率。

英國伯明翰大學心血管科學中心血栓止血及血管生物學組總監聶玉康醫生指出，這項試驗在44個國家的九百多個研究中心展開，為期兩年，以及至少1年的隨訪期。亞洲共有2782人被錄取成為受試者，其中包括大馬的185人。

“研究人員將受試者分為達比加群酯150毫克組、達比加群酯110毫克組及華法林組（INR2-3）。結果無論是中風、腦出血、全身性栓塞的初次發作時間，都數150毫克組最理想，110毫克組居中，華法林組則被拋在後頭。”

除了之前提及的150毫克組功效，每日服用兩劑各110毫克的達比加群酯，可以降低主要出血症狀；倘若併用兩種劑量，則可以大幅度降低危及生命的腦內出血。

他補充，達比加群酯在之前已被核准於治療靜脈血栓栓塞，如今更進一步，適應症延伸至預防房顫性中風。

東西方患者
用藥標準同等

為了證明達比加群酯的建議劑量適用於亞洲人，日本展開了亞洲首項RELY次分析。國際心臟研究 學會主席正二崛（Masatsugu Hori）醫生指出，日本以326受試者為準，在性別、CHADS2（C―阻塞性心臟衰竭、H―高血壓、A―年齡、D―糖尿病、S2―中過風或小中風）分 數錄取基準上，與RE-LY大型試驗沒有太大的差距。

“日本研究顯示，達比加群酯150毫克、達比加群酯120毫克及華法林所造成的中風及全身性栓塞風險，分別是0.67%、1.38%及2.65%，屬於安全水平。”

不過他說，達比加群酯劑量愈高，消化不良副作用就愈常見，例如150毫克組為30%，比華法林組（11%）高出差不多兩倍。

拉薩里醫生補充，過去由於很多藥物試驗是在歐美國家展開，上市後有者會質疑西方的用藥標準，能否套在亞洲人身上，畢竟西方人體積較大，用藥量也許較高，因此有些醫生在處方藥物予亞洲人時，會私下減低藥量。

“日本RE-LY試驗已證實，無論是東方還是西方，達比加群酯的建議劑量同等對房顫性中風取著預防功效，安全性也備受肯定。”（光明日報／良醫‧報導：唐秀麗）

副作用新聞

繼日本和澳大利亞的衛生部門發布安全性建議之後，11月13日，德國勃林格殷格翰公司召開新聞發布會承認，自2008年3月上市至今，該公司研發生產的抗凝血藥物Pradaxa（達比加群酯）引發致命性出血的疑似病例達260例。   

Pradaxa是德國勃林格殷格翰公司研發生產的口服直接凝血酶抑制劑，它是達比加群（Dabigatran）的前體藥物。達比加群具有直接抗凝血活性，它結合於凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，可以阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷凝血瀑布網絡的最後步驟及血栓形成。   

達比加群與其他藥物作用少，可直接口服，無需進行凝血測試，也不用改變飲食習慣，是預防中風的推薦藥物。研究表明其功效比傳統抗凝血藥物“華法林”(Warfarin)好。關於達比加群的研究成果曾獲德國2010年度創新科技大獎。2008年3月，Pradaxa獲得歐盟藥物管理局的上市批准。截至2010年10月，全球已有40多個國家和地區批准使用Pradaxa。   

 與其他各種抗凝藥物類似，Pradaxa用於抗凝治療過程中也會出現出血現象。尤其對於腎功能受損的患者，該藥有可能導致內髒出血，嚴重的甚至威脅患者生命。隨著Pradaxa得到越來越廣泛的應用，其不良反應的事件報告也日漸增多。今年8月和10月，日本和澳大利亞的衛生部門分別對Pradaxa提出了安全性建議。   

面對媒體和公眾的多方質疑，德國勃林格殷格翰公司於11月13日召開新聞發布會表示，自2008年3月上市至2011年10月31日，全球每10萬患者年服用Pradaxa後有63例疑似致命性出血報告。在此期間全球約有41萬患者，與此相應的致命性出血疑似病例報告為260例。此外還有80例疑似報告與嚴重出血或其他未知死因相關。   

不過，勃林格殷格翰公司表示，目前報告的疑似病例數量在比例上遠低於注冊申請時進行的長期抗凝治療隨機評價（RE-LY）所獲的結果。該公司已與藥品監管部門進行了商討，醫生將獲得該藥進一步的信息。患者服用該藥時必須進行定期的檢查，且原則上不應向嚴重腎功能損害患者提供該藥。