快樂小藥師 Im pharmacist nichts glücklich

目前多以Mosapride取代
 

Cisapride對於許多胃腸方面的疾病如胃食道逆流 (gastro-esophageal reflux disease, GERD) 有相當好的療效。然而cisapride可能造成心臟Q-T波延長 (QT prolongation) 的副作用，以及與其他藥物間的交互作用而限制了cisapride的臨床應用。由於cisapride於1993年在美國上市後，270件以上的案例發生嚴重的心律不整，其中有70例因此而往生，因此在西元2000年廠商自願從美國下市¹。藥師需要瞭解cisapride可能產生副作用的機轉以及相關的處理方法，以幫助醫師在處方前審慎評估，並保障病人的用藥安全。

Cisapride的作用機轉
Cisapride是benzamide的衍生物，可與體內的serotonin-4 (5-HT₄)接受體結合，刺激腸肌神經叢(myenteric plexus)，釋出acetylcholine，增加下食道括約肌(lower esophageal sphincter)的壓力及食道蠕動，促進胃排空，增進大腸的蠕動，減少食道暴露在酸性環境中²。臨床上常應用於胃食道逆流 (GERD)、消化不良或是胃腸蠕動障礙的病人。

Cisapride與另外一個促進胃腸道蠕動的藥物 (prokinetic drug)，metoclopramide相比，兩者對於胃腸道疾病的療效相當，然而metoclopramide是多巴胺受體的拮抗劑 (dopamine antagonist)，因此產生中樞方面的副作用 (如extrapyramidal effects) 比例高於cisapride³。對於行動方面有問題的人，如患有巴金森病 (Parkinson’s Disease) 的病人而言，cisapride是個較適當的選擇。

Cisapride造成的心臟毒性²
Cisapride可能會使得QT波延長因而產生Torsades de pointes的現象。嚴重的Torsades de pointes會導致心臟輸出減少、暈厥，進而惡化為心室纖維性顫動，嚴重者可能造成猝死。
Cisapride造成心臟方面毒性的機轉有好幾種假說，包括cisapride的結構與procainamide相似，以及cisapride對於心臟組織上的5-HT₄接受體是一個弱的作用劑 (weak agonist)。然而後者的理論不大可能成立，因為有研究指出，人類的心室缺少功能性的serotonin受體。

除此之外，經由動物及人體體外實驗發現cisapride引起的心臟毒性可能與鉀離子通道有關。Cisapride可能與class III的抗心律不整藥物類似，會增加動作電位 (action potential) 持續的時間，延長再極化 (repolarization)的時間(與cisapride的濃度相關)，而且可能會誘發過早的去極化 (early after-depolarization) 發生，進而造成心律不整。

雖然許多研究指出使用cisapride可能會造成心臟毒性，但是這些研究的病例數都不多，而在這些發生副作用的病人中，有的同時使用可能與cisapride發生交互作用的藥物；有的本身就有心臟方面的問題；另外有部分病人使用較高劑量的cisapride。而大部分較不嚴重的病人在停用cisapride後症狀都可獲得改善。

Cisapride的藥物交互作用^2,4
可能和cisapride產生交互作用主要的機轉如下：
一、 和cisapride有藥物動力學方面的交互作用 (pharmacokinetic interaction)：cisapride主要是經由肝臟代謝酵素CYP3A4催化代謝反應代謝成norcisapride。在肝臟酵素cytochrome P450家族中，CYP3A4佔35%到40%，許多臨床上在使用的藥物可能會抑制CYP3A4的活性，使得cisapride在體內的代謝減少，造成血中濃度的上升因而增加心臟毒性。這一類會抑制CYP3A4酵素活性的藥物包含有macrolide antibiotics, azole antifungals, antidepressants, antiretrovirals, antileukotrienes, calcium antagonists, H2 antagnoists等。值得注意的是，葡萄柚汁雖然不是藥物，但是其中所含的furanocoumarin會抑制CYP3A4的活性，因此正在使用cisapride的病人最好避免飲用葡萄柚汁。
二、 和cisapride有藥效學方面的交互作用 (pharmacodynamic interactions)：有一些藥物本身便會造成心臟QT波的延長，與cisapride併用的話可能會因為藥理的協同作用使得心臟毒性增加。這一類的藥物包含有：antiarrhythmics (class Ia & class III)、adenosine、vasopressin、nifedipine、bepridil、tricyclic and tetracyclic antidepressants、phenothiazines等。
三、 其他：有一些藥物雖然不會直接對心臟造成毒性，但是藥物本身引起的副作用可能會間接地影響的心臟的功能，這一類藥物若與cisapride併用，仍然可能產生心臟方面的副作用，其中最具代表性的便是利尿劑。使用利尿劑可能造成體內電解質不平衡，若血中鉀離子過低可能會引發torsades de pointes，尤其腎功能不佳的病人，在併用利尿劑及cisapride時需要監測血鉀濃度。

建議2,4
在使用cisapride及其他可能產生交互作用的藥物時，如果注意以下幾點，那麼發生嚴重交互作用的機會便有可能降低：(1) 避免同時使用抑制CYP3A4活性的藥物(2) 避免併用可能會造成QT波延長的藥物 (3) 當病人的QTc超過480 msec或是比使用cisapride前延長25%，停用cisapride (4) 小心使用cisapride，避免使用高劑量的cisapride。一般而言，成人每天不超過四次，每次20毫克；兒童每天不超過四次，每次每公斤不超過0.2毫克。表一列出重要的cisapride交互作用及其建議。

結論
Cisapride使用於GERD、消化不良等胃腸道方面疾病有相當不錯的療效，由於其較少中樞神經方面的副作用，對於同時有動作方面問題及胃腸疾病或是無法耐受metoclopramide的病人是一個不錯的選擇。其潛在的藥物交互作用雖然不容忽視，但是只要瞭解藥物的特性，用藥前審慎的評估，用藥中嚴密地監測病人的反應，便可以有效地治療疾病，保護病人的用藥安全。

參考文獻
1. Jones JK, Fife D, Curkendall S, Goehring E Jr, Guo JJ, Shannon M. Coprescribing and codispensing of cisapride and contraindicated drugs. JAMA, 2001; 286(13): 1607-1609.
2. Michalets EL, Williams CR. Drug interactions with cisapride: clinical implications. Clin Pharmacokinet, 2000; 39(1): 49-75.
3. Micromedex® Healthcare Series 2003 Vol. 118.
4. David S. Tatro. Drug Interaction Facts™: Facts and Comparisons®, 2003.

表一、常見與cisapride產生交互作用的藥物^2,4

 原著： 花蓮慈濟醫院藥劑科王以潔藥師