FDA1989年通過Propofol這個藥品上市,Propofol在結構上是屬於非鴉片類、非巴比妥酸鹽類的麻醉劑,不含防腐劑,商品名Diprivan®後在製劑中加入了EDTA(disodium edetate),是因上市後陸續有報告指出一些與其相關的術後感染。1999專利到期,原開發廠商與Baxter合作(相同的原料)生產另一個配方稍有不同的俗名藥產品上市(其與Diprivan的比較(如表一)。俗名藥較容易過敏,尤其是在患有氣喘且對類固具依賴性的病人身上,至今仍不知其原因為何,因其他同樣具有sulfite的製劑如Dopamindobutaminprocainamide都沒有類似的報告產生。
 
Diprivan
Generic propofol
防腐劑
EDTA 0.005%
Sod metabisulfite
PH值
7.0~8.5
4.5~6.4
特色
可能螯合電解質如(Ca、Zn..)
過敏反應
 
Propofol一但開封後建議要在12小時內用完,如果有抽出另行配製則需於6小時內用畢,Propofol是一個超短效的鎮靜安眠劑,臨床上可用於誘導麻醉及維持麻醉,麻醉劑量是6~12mg/kg/hr,加護病房鎮靜是用每公斤體重每小時0.3~3 mg。作用機轉是與γ-aminobutryric acid receptor結合,與BZD的機轉不同,Propofol水溶性差所以作成油溶於水的脂肪乳劑(1%2%),所含熱量1%為每毫升1.1大卡,而2%為每毫升2.0大卡,蛋白質結合率96~99%,肝腎功能不佳並不會影響其代謝,因此短期使用並不需作劑量調整,其藥物動力學為三室模式:快速分佈到組織及血液中,快速代謝且從血液中清除,再慢慢從末梢回到血液中,Propofol因其onset快速、Duration很短之故,很適合用於危急病人的鎮靜使用。
        Propofol的副作用有心搏緩慢、血壓下降、代謝性酸中毒、高脂血症(3~10%),其中低血壓尤其容易產生在快速推注時。「Propofol infusion syndrome」的定義是除了有突然且快速的心跳減緩,而治療無多大效果外,且須具下列4項症狀中的一項:1.高脂血症2.肝臟有大量的脂肪浸潤3.嚴重的代謝性酸中毒4.橫紋肌溶解或肌血球素尿。
        1990年開始就有報告指出Propofol在兒童產生「Propofol infusion syndrome」及充血性心臟衰竭而致死的案例報告,直至最近並未有Propofol在成人引起「Propofol infusion syndrome」的報告。
 
臨床實證
兒童       
1992年有5個用過Propofol後死亡的案例報告,年紀介於4週到6歲之間,所有的案例具有上述「Propofol infusion syndrome」的臨床表徵,而用藥的情況如(附表2)。靜脈輸注的速率介於每公斤體重每小時7.4~10mg,輸注的時間為74~115小時,雖無法直接證實這些個案的死亡是因Propofol 而引起,但作者認為Propofol是個危險因子。接著英國的藥物安全委員會發佈了一個Propofol用於兒童身上產生嚴重藥物副作用(ADR)的警告,然而美國FDA藥物諮詢委員會認為並無法釐清Propofol 靜脈輸注與這些孩童死因間的關聯性,因此FDA並未發出同樣的警告。
 
        一個未發表的臨床研究-目的是評估Diprivanâ與傳統鎮靜劑如LorazepamChloral hydrateFentanylKetamineMorphinePhenobarbital藥物間的安全及有效性之差異。327個小孩被分成3組:Propofol 2% 113個小孩、Propofol 1% 109個小孩、傳統藥物105個小孩,Propofol 的輸注速度為每公斤體重每小時5.5mg,死亡率各為11﹪、8﹪及4%。基於此藥品公司於20013月的公開信中明白指出:Propofol不建議用於兒童。
 
另一個18個兒童的研究(附表3),孩子的年齡從29天到11歲,副作用的表現有肝腫大、脂血症、肝脂肪分解、代謝性酸中毒、心臟衰竭、呼吸抑制、高死亡率。Propofol平均使用劑量是每公斤體重每小時4.5mg,平均使用29小時,雖然相關性仍未清楚,但作者認為如果使用大於4小時、劑量大於每公斤體重每小時4mg,那麼其與因心臟衰竭而致死之間的關係性就很明顯了。
 
成人       
2000年第一個與「Propofol infusion syndrome」相關的成人致死案例報告被提出,一個體重92公斤的18歲男性,因車禍須使用Propofol維持其鎮靜,前39小時輸注速率每公斤體重每小時5.8mg,之後將劑量調升到每公斤體重每小時7.6mg,使用了59小時,這樣的劑量高於一般在ICU鎮靜使用的劑量(0.3~3mg/kg/hr),但卻比一般麻醉的建議劑量低(6~12mg/kg/hr)。病患受傷後的第3天,病人的creatine kinase上升至20,520U/L,受傷後的第5天病人出現了心房纖維顫動artrial fibrillation,之後心跳突然下降,臨床症狀還包括脂血症、代謝性酸中毒、肌血球素尿、血鉀升高6.4、心臟衰竭,因血壓下降及心跳嚴重下降,心肺復甦術無效、最後使用電擊仍回天乏術,雖然現存的案例表現出的情況與「Propofol infusion syndrome」相似,但仍無法做出結論是否是因Propofol引起心臟衰竭導致病患的死亡。因此強烈建議如有使用Propofol靜脈輸注,而病患有心律不整或代謝性酸中毒的情況,需要謹慎嚴密的監控。
        最近有一篇關於Propofol用於危急病患其劑量與引起心臟衰竭間相關性的研究報告,以回溯性的方式研究了67個案例,年紀介於16~55歲,統計其活動度、鎮靜程度、傷後48小時內呼吸器的使用情形,有7(10%)個案例出現「Propofol infusion syndrome」,其中5個案例事發生在Propofol 1%換成2 %以後,7個病人在使用Propofol後使用vasopressors 的時間平均介於24~48 小時,Propofol的平均輸注速率在這7個病人為每小時每公斤體重6.5mg,而其他60個病人Propofol的平均輸注速率為每小時每公斤體重4.8mg (P=0.002)。這7個病人Propofol的使用劑量均大於每小時每公斤體重5mg,且出現的症狀有心律不整、高血鉀、代謝性酸中毒、橫紋肌溶解、脂血症,因此作者建議在那些病情危急且須使用Propofol的病人身上,Propofol的劑量不要超過每小時每公斤體重5mg
        Propofol infusion syndrome」並不像「惡性高熱」或「神經性惡性高熱」,因為它不會產生高熱也沒有僵硬的情形,「Propofol infusion syndrome 包括了高血鉀、肝臟腫大、高脂血症、代謝性酸中毒、心臟衰竭、橫紋肌溶解。然而這些症狀也有可能是其他原因引起的:脂血症、代謝性酸中毒、肝脂肪變性也有可能是因脂肪的靜脈輸注所引起,肝臟將脂肪酸轉變成酮體(ketone)的過程中有潛在引起代謝性酸中毒的可能性,代謝性酸中毒也有可能因引起組織灌流不足繼而使Propofol導致心搏下降,也有可能是因其他合併使用藥物(如血管收縮劑)所引起,creatine kinase上升證實了肌肉的損傷的存在而直接的心肌受損可能還需有troponin I上升來佐證。
 
結論
        Propofol infusion syndrome」可能發生在兒童也可能發生在成人,至今雖未被證實,但最近的報告指出Propofol 靜脈輸注與心臟衰竭致死間的關係性,因此當Propofol的使用劑量高於每小時每公斤體重5mg,或使用期間超過48小時時,我們都該更提高警覺。
 
參考文獻:The Annals of Pharmacotherapy 2002 July/August Vol. 36 p.1453-1456

原著:董秀花藥師

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