概說
Cymbalta (duloxetine hydrochloride) 為口服選擇性血清素與正腎上腺素再吸收抑制劑 (SSNRI)。化學名為
(+)-(S)-N-methyl-γ-(1-naphthyloxy)-2-thiophenepropylamine hydrochloride,分子式為C18H19NOS•HCl,分子量為333.88。結構式
如下:

Duloxetine hydrochloride 為白色至微棕白色的固體,微溶於水。
每膠囊含33.7mg 或67.3mg duloxetine hydrochloride 的腸膜衣藥丸分別相當於30mg 或60mg duloxetine。設計為腸膜衣藥丸乃為防止藥物於胃酸環境下降解。不具活性成分包括FD&C 藍色2 號色素、膠質、hypromellose、hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate、sodium lauryl sulfate、蔗糖、糖球、滑石、二氧化鈦及triethyl citrate。另外,60mg 膠囊含iron oxide yellow。

臨床藥理藥效學
Duloxetine 於人體的抗憂鬱作用機轉未知,推測與其作用於中樞神經之血清素活性(serotonergic)與正腎上腺素活性(noradrenergic)有關。臨床前試驗顯示duloxetine 可有效阻斷血清素與正腎上腺素的再吸收,而僅些微抑制多巴胺(dopamine)的再吸收。體外試驗顯示,Duloxetine 對多巴胺性(dopaminergic)、腎上腺素性(adrenergic)、膽鹼性(cholinergic)或組織胺性(histaminergic)接受器無顯著親合力。Duloxetine 不抑制單胺氧化酶。Duloxetine 經廣泛代謝,但尚未發現其主要代謝物顯著具有duloxetine 的藥理活性。

藥物動力學
Duloxetine 之排除半衰期約12 小時(8-17 小時)。於治療劑量範圍內,其藥動性質與劑量成正比。一般投藥3 天後達穩定血漿濃度。Duloxetine 主要經肝臟的二個P450 異構酶(CYP2D6 及CYP1A2)代謝排除。
吸收與分佈—口服duloxetine hydrochloride吸收良好。吸收前之中位延遲時間(Tlag)為2 小時,服藥後6 小時可達最高血漿濃度(Cmax)。食物不影響duloxetine的最高血漿濃度,但食物會延遲達最高血漿濃度的時間,由6 小時延至10 小時,且些微減少吸收程度 (AUC) 約10%。相較於早上服藥,晚上服藥將延遲duloxetine的吸收3 小時,且增加其擬似廓清率1/3。擬似分佈體積平均約1640 L。Duloxetine與人體血漿蛋白高度結合 (> 90%),主要與白蛋白及α1-acid glycoprotein結合。Duloxetine與血漿蛋白結合,不受腎臟或肝臟功能異常影響。
代謝與排泄—利用口服14C-標記的duloxetine,研究duloxetine於人體的生物轉換及清除。血漿中3%的放射性標記物質為duloxetine,表示duloxetine經廣泛代謝成許多代謝產物。Duloxetine主要生物轉換方式包括naphthyl ring氧化,及之後的螯合與進一步氧化。於體外,CYP2D6 與CYP1A2 皆可催化naphthyl ring氧化。於血漿發現的代謝產物為4-hydroxy duloxetine glucuronide與5-hydroxy, 6-methoxy duloxetine sulfate。許多尿液中發現的代謝產物已被確認,一些代謝產物則經由次要途徑排出。僅少量(<1%) duloxetine以原型藥經尿液排出。大部分(約70%) duloxetine以代謝產物經尿液排出,約20%經糞便排出。

特殊族群
性別—女性與男性之duloxetine半衰期相似。不需因性別調整劑量。
年齡—以健康年長女性(65-77 歲)與健康中年女性(32-50 歲)評估單次劑量duloxetine 40mg的藥物動力學。二組受試者之藥物最高血漿濃度無差異,但年長女性的曲線下面積(AUC)較高(約25%),半衰期較長約4 小時。總體藥動參數分析推估,25-75歲之間,廓清率之值約隨年齡遞增1 歲而遞減1%,然而年齡僅為評估病患間差異的因子之一。不需因病患年齡調整劑量。
抽煙—抽煙者的duloxetine生體可用率(AUC)約減低1/3。對抽煙者不建議調整劑量。
種族—尚未執行特殊藥動試驗,研究種族對藥動參數的影響。
腎功能障礙—duloxetine使用於末期腎臟疾病(ESRD)病患之資料有限。投與duloxetine單次劑量60mg,接受慢性間歇性血液透析的末期腎臟疾病(ESRD)病患,其duloxetine最高血漿濃度與曲線下面積,約為腎功能正常者的2 倍。然而,上述二族群的排除半衰期相似。循環系統中主要代謝物(4-hydroxy duloxetine glucuronide與5-hydroxy, 6-methoxy duloxetine sulfate,二者皆大量經尿液排出)的全身暴露量(AUCs)約增加7-9 倍,且預期多次劑量後將增加更多。因此,不建議末期腎臟疾病(ESRD)病患使用duloxetine(參閱用法用量欄)。尚無研究中度腎功能障礙病患的試驗。總體藥動參數分析推估,輕微腎功能異常對duloxetine廓清率應無顯著影響。
肝功能障礙—肝功能障礙病患將減緩duloxetine的代謝與排出。6 名肝硬化伴隨中度肝功能障礙(Childe-Pugh Class B)病患,投與duloxetine單次劑量20mg,其平均血漿廓清率約為同年齡、同性別健康受試者的15%,其平均全身暴露量(AUC)增加5 倍。
雖然肝硬化病患之最高血漿濃度與健康受試者相似,但肝硬化病患之半衰期較健康受試者長約3 倍(參閱注意事項欄)。建議肝功能障礙的病患不要使用duloxetine

適應症
重鬱症

說明:
Cymbalta 適用於治療重鬱症(MDD)。
Cymbalta 的療效經由為期8 週及9 週的安慰劑控制試驗證實,試驗對象為符合DSM-IV 診斷重鬱症標準之門診病患。
重鬱症表現(DSM-IV)是一種明顯且相當持續性的(幾乎每天且持續2 週)憂鬱或心情沮喪,因而影響日常生活,且應包含下列9 項症狀中至少5 項:心情沮喪;對日常生活喪失興趣;體重和/或食慾嚴重改變;失眠或嗜眠;精神運動性的減退或狂躁;過度疲勞;有罪惡感或無用感;思考減慢或不能集中;自殺的想法及意圖。
Cymbalta 治療住院病人之重鬱症的療效未知。
以Cymbalta 長時間(9 週以上)治療重鬱症的療效尚未以控制試驗做系統性的評估。選擇Cymbalta 做長時間治療的醫師,應定期評估本品對個別病人之長期療效。

授乳婦女
Duloxetine 及/或其代謝物會分泌至大鼠乳汁,至於是否分泌至人體母乳尚不清楚,不建議服用duloxetine 的婦女授乳。

用法用量
起始治療
Cymbalta 的每日建議劑量為40mg (20mg 一天二次) 至60mg (60mg 一天一次或30mg 一天二次),不需隨餐服用。
尚未證實每日劑量大於60mg 可表現更多的臨床效益。
維持/繼續/延長治療一般同意重鬱症的急性發作,需數月或更長時間的維持性藥物治療。尚無充足的證據可以確知病患需以Cymbalta 持續治療多少時間。

Cymbalta 停止治療 (duloxetine hydrochloride)
Cymbalta 與其他SSRIs、SNRIs 的停藥相關症狀已被研究報導(參閱注意事項欄)。當停止治療後,病患應被監測是否發生這些症狀。可能的話,建議以逐漸調低劑量的方式停止治療,而不要突然停止治療。若調低劑量的過程中或停止治療後,發生難以耐受的症狀,可考慮重新投與原本之處方劑量。再由醫師以更緩慢的速度逐漸調低劑量。
與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)的轉換
停用MAOI 後至少14 天,才能開始服用Cymbalta。此外,停用Cymbalta 後至少5 天,才能開始服用MAOI。

儲存於控制室溫(20-25℃)。一般儲存溫度允許介於15-30°C。(參閱美國藥典之控制室溫)
本藥須由醫師處方使用

資料來源:百靈佳(Boehringer)、禮來(Lilly)公司提供仿單

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