快樂小藥師
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藥物使用與Serotonin syndrome

前言 

Serotonin syndrome是一種罕見的症狀,但如果合併會增加serotonergic活性製劑可能會有潛在致命的結果;自1960起至July 2000,有100個個案,但近年來發展 Slective Serotonin Reuptake Iinhibitor(SSRI),用於治療焦慮或憂鬱方面有良好的效果及耐受性,因而增加此類藥品在臨床上的使用,serotonin syndrome在臨床上也隨著SSRI類藥物使用增加,發生的比率亦有增加的趨勢。

Serotonin syndrome的致病機轉 

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Serotonin (5-Hydroxytryptamine5-HT)是一種大腦神經傳遞物質,主要作用在突觸前及突觸後的接受體上,與情緒調節有關;但只有2% serotonin存在中樞神經其餘用於調整胃腸的蠕動、血壓等。Serotonin至少有4種的接受體,分別為5-HT15-HT 25-HT 35-HT 4,而導致serotonin syndrome機轉大部分是採信於過度刺激5-HT1A的接受體。

有很多不同途徑會過度活化5-HT1A接受體,包括:serotonin的前驅物或作用劑的總量增加(ex.L-tryptophanlithiumL-dopatrazodonebuspirone);增加serotonin的釋放(ex.3,4-methylenedioxy-methamphetamine);減少serotonin再回收(ex.SSRITCA);減少serotonin代謝(ex.MAOI),合併上述任兩種以上之藥物治療,皆顯示會刺激5-HT1A接受體且可能會有serotonin syndrome發生。表一指出會增加serotonergic活性的藥物。

根據臨床文獻指出,合併兩種或多種會增加腦中serotonergic活性的藥物,可能會有serotonin syndrome的發生,常見藥物合併有SSRIL-tryptophan (L-Trp)MAOItrazodoneselegilinedextromethorphanMAOIL-TrpTCAmeperidineMDMATCA合併3,4-metachlorophenylpiperazine(mCPP)trazodonevenlafaxine;可逆性抑制MAO-A(RIMAs)moclobemide合併venlafaxineTCASSRI等。單一治療也會誘發serotonin syndrome的報告如venlafaxinesertralinecitalopramsumatriptanmoclobemidefluvoxamine等。故降低serotonin syndrome的發生率,根本之道是避免併用兩種以上的serotonergic agent,宜錯開至少2-4週服用(建議至少錯開5個半衰期以上),以下說明數個藥物建議錯開的時間:

1. MAOI(ex.selegiline)在停止該療法兩週以上,再使用SSRITCAmeperidineserotonin-modifying agentii

2. RIMA(ex.moclobemide) 在停止該療法24小時以上,再使用­SSRIserotonin-modifying agentii

3. SSRI(ex. fluoxetinesertralinefluvoxamine)
a. sertralinefluvoxamineSSRI在停止該療法2週以上,再開始MAOI療程等serotonin-modifying agentii
b. Fluoxetine 因其半衰期長且有活性代謝物故至少停用五週以上再開始MAOI療程等serotonin-modifying agent

 

Serotonin syndrome相關的症狀及診斷 

Serotonin syndrome臨床症狀的特徵有辨識能力改變(如:精神混亂、正向力缺失、想睡、昏迷等);生活舉止改變(如:興奮、慌張);神經肌肉的症狀(如:發抖、運動失調、肌陣攣、肌肉僵硬、過度反射、癲癇),自律神經不穩定(如:發燒、出汗、心跳加快、噁心、嘔吐、高血壓、瞳孔放大、下痢等),但以上的症狀對於診斷serotonin syndrome並不具有特異性,血液中的serotonin值亦不能證明有相關性,再者實驗室的檢查也沒有特異性,有可能WBCCPKtransaminase增加、bicarbonate下降,有的甚至演變成disseminated intravascular coagulation(DIC)、代謝性酸中毒、腎衰竭、adult respiratory distress syndrome (ARDS)。目前診斷serotonin syndrome是參照Sternbach見表二

Serotonin syndrome治療 

若有serotonin syndrome發生,一般只要停止該懷疑的serotonergic agent24小時就會復原i,ii,iii,v,vi,但仍然有致死的案例發生,故早期診斷並移除該藥物、制定積極的支持性療法(包含靜脈輸注水分)且嚴密控制病人的自律神經參數及留心癲癇發作等,若症狀仍未緩解或更嚴重則可考慮使用serotonin antagonist去阻斷突觸後serotonin接受體緩和症狀,如methysergide (2-6mg/day)cyproheptadine(剛開始4-8mg PO,然後4mg Q2-4h,每天最大量0.5mg/kg/day);其他療法包括使用propranololbeta-blocker,亦能阻斷5-HT 2接受體;phenothiazine(ex. risperidoneclozapinechlorpromazine)也能阻斷5-HT 2接受體作用,但chlorpromazine可能會降低已經偏低serotonin syndrome的癲癇發作的閾值;適時可用dopamine receptor antagonistchlorpromazine,但可能會有dopaminserotonin神經傳遞物質的比值失去平衡。故總而言之嚴密的監控病人的各項參數及改善嚴重的併發症,若有癲癇發生可使用benzodiazepine;若有心律不整或其他併發症如DICrhabdomyolysis應給予適當的療法。Benzodiazepine (ex.lorazepam)可使用於肌肉僵硬;dantrolene可直接作用於骨骼肌的鬆弛,若有高溫的現象(即體溫>40.5)這通常是嚴重疾病的演變與致死率的比值有關,這類的病人需要做冷卻的處理。

針對serotonin syndrome的治療,目前尚未有一個完整的治療模式,但避免serotonergic medication併用、使用較不具serotonergic agent及嚴密監控srotonin syndrome這才是較有用的。

結論 

Serotonin syndrome的發生率是不明確的,其變異性及非特異性以至於難以診斷因而報告的個案相對減少,因serotonin syndrome屬於自限性,通常只須停止該懷疑的藥物,症狀即可反轉。目前採取支持性的療法,完整的療程尚未確立,但上述的療法雖不能顯示有改善致死率但其可能會降低症狀的期間。死亡率曾有記載高達12%,但因對目前serotonin syndrome的了解且容易去察覺,因而死亡率有降低i,但預防serotonin syndrome根本之道是使用serotonergic藥物宜間隔2週以上,若得併用則須嚴密監控serotonin syndrome相關症狀。

 

表一:iii

Drug that increase serotonergic activity

Inhibitors of Serotonin Reuptake

Citalopram

Fluvoxamine

Fluoxetine

Sertraline

Nefazodone

Trazodone

Amitriptyline

Clomipramine

Imipramine

Venlafaxine

Dextromethorphan

Meperidine

Amphetamine

Cocaine

Inhibitors of Serotonin Metabolism

Isocarboxazide

    Phenelzine

Inhibitors of Serotonin Metabolism

Tranylcypromine

Selegiline

Moclobemide

Increase Serotonin Synthesis

L-Tryptophan

Increase Serotonin Release

MDMAa

Amphetamines

Cocaine

Fenfluramine

Serotonin Receptor agonists(direct)

Buspirone

Sumatriptan

Dihydroergotamine

Increase Serotonin Activity (Nonspecific)

ECTb

Lithium

a.MDMA 3,4-methylenedioxymethamphetamine(Ecstasy)

b.ECT electroconvulsive therapy

 

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留言列表 (1)

發表留言
  • 芭樂
  • 看書時只聽其名,不知其理,這介紹讓我了解許多。謝謝分享!

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