快樂小藥師 Im pharmacist nichts glücklich

苯酮尿症(Phenylketonuria)，簡稱 PKU。

1934年挪威的 Dr.Folling在家族性智障病患的尿液中發現有特殊陳腐味道，後來才知道該物質是苯丙酮酸(phenylpyruvic acid)，這和尿中有糖的糖尿病是無關的，在 1937年正式命名為苯酮尿症(phenylketonuria；PKU)。


致病機轉：異型苯酮尿症(BH4缺乏症)是一種體染色體隱性遺傳的胺基酸代謝異常疾病。苯丙胺酸(phenylalanine)為人體的必須胺基酸，其主要的代謝反應為苯丙胺酸(PHE)經苯丙胺酸羥化脢(PAH)、BH4輔脢等物質作用而羥化成酪胺酸 (Tyrosine)。異型苯酮尿症是因為 PAH羥化反應所需之 BH4輔脢 (Tetrahydrobiopterin) 的代謝過程發生機障，無法產生足夠的 BH4供給 PAH使用，導致苯丙胺酸無法順利轉換成酪胺酸，而在體內大量堆積，進而產生許多有毒的代謝產物。在正常的情況下， BH4是由 GTP經過一連串的反應，包含 GTP-Cyclohydrolase和 6-Pyruvoyltetrahydropterin Synthase(6PTS)等酵素的作用而合成的。參與苯丙胺酸羥化水解反應後必須經由 Dihydropteridine Reductase DHPR還原為 BH4形成一個網路循環應用。 BH4不但參與苯丙胺酸羥化成酪胺酸，也參與酪胺酸羥化成 Dopa和色胺酸(Tryptophan) 羥化成 5-OH Tryptophan的反應。其中 Dopa和 5-OH Tryptophan為中樞神經傳導物質 Dopamine和 Serotonin的先驅物質。因此若缺乏 BH4輔脢，則三項反應均會受阻，此時不但會出現高苯丙胺酸之症狀，同時也因中樞神經傳導物質的缺乏，而出現許多神經學的症狀。目前已知有下列五種不同酵素的缺乏會造成苯酮尿症代謝機轉：
1.苯丙胺酸羥化酵素 ( PAH )
2.鳥嘌呤核甘三磷酸環化水解酵素 ( GTPCHI )
3.丙二酮四氫喋呤合成酵素 ( PTPS )
4.雙氫喋啶還原酵素 ( DHPR )
5.喋呤甲醇胺脫水酵素 ( PCD )


國內常見的苯酮尿症有三種類型如下：
1. 苯丙胺酸羥化酶 (簡稱PAH) 缺乏苯酮尿症：
苯酮尿症多半是屬於此種的類型，因此稱為「典型苯酮尿症」，此種病童是以低苯丙胺酸飲食控制來治療，因此俗稱「飲食治療型苯酮尿症」。
2. 四氫生喋呤(簡稱BH4)輔酶合成缺乏型苯酮尿症：已知BH4 合成缺乏可能經由三種不同的酵素缺乏所造成，國內此類型的病童大多是6-PTPS 酵素缺乏所導致BH4 合成缺乏。國內此類型的苯酮尿症約佔全部PKU 的20%到30%。此類型苯酮尿症未治療時，常有嚴重的神經學症狀(例：抽慉)，治療方法是給予BH4 及神經傳導先趨物質 (例：L - Dopa、5 - HTP) 等藥物，因此有人俗稱「藥物治療型苯酮尿症」。
3. 雙氫喋呤還原酶(簡稱DHPR) 缺乏苯酮尿症：BH4 代謝過程中DHPR 扮演重要角色，DHPR 使得BH4 循環使用不予匱乏。DHPR 缺乏造成BH4 無法循環使用，導致BH4 缺乏。因此DHPR缺乏是「BH4 輔酶合成缺乏型苯酮尿症」中的一種類型。治療方法是「飲食控制」及「藥物」(例：BH4 及神經傳導先趨物質) 雙管齊下，並補充Folinic acid。

臨床症狀：

1、缺乏丙胺酸羥化酵素(PAH)： 造成典型苯酮尿症。其臨床症狀為毛髮展現黃色、皮膚蒼白乾燥及智能殘障的後遺症。

2、缺乏鳥嘌呤核甘三磷酸環化水解酵素(Gtp cyclohydrolase I；GTPCHI)、丙二酮四氫喋呤合成酵素(6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase；PTPS)、雙氫喋啶還原酵素(dihydropteridine reductase；DHPR)： 缺乏這三種酵素任一種會造成BH4缺乏。其臨床症狀除了典型苯酮尿症有的症狀外，尚有嚴重的神經學症狀(如抽搐)、生長發育遲緩、易感染等。

3、慢性先天溶血性貧血缺乏： 雖也會造成BH4的不足，但臨床症狀輕微，可能不需要治療。國內之PKU患者約有20%~30%為四氫生喋呤缺乏型，與西方國家的結果大不相同，特別需要鑑別診斷，以便採取正確的治療方法。 

診斷：
PKU 確認的項目應包括有：
1、接受經有專科訓練的小兒科醫師臨床評估。
2、血液胺基酸分析。
3、尿液有機酸氣相層析質譜分析(GC/Mass)
4、尿液高效液相層析(HPLC)定量新喋呤(neopterin；N)和生物喋呤(biopterin；B)之含量，並計算生喋呤所佔之比例B%=[B/(B+N)]×100%。
5、紅血球DHPR 活性定量。
6、BH4 的口服負荷試驗(BH4 loading test)：血液中苯丙胺酸的濃度在口服BH4(7.5 mg/kg) 4-6 小時後，降至2mg/dl 以下，表示個案對BH4 的服用有反應(responsive)；若苯丙胺酸完全無降低現象，即表示個案對BH4 的服用無反應(nonresponsive)。

PKU 鑑別診斷
經由以上之評估及檢驗，若血中苯丙胺酸升高，但酪胺酸正常或偏低，且尿中有苯丙酮類異常代謝產物時，可以推斷為PKU 的病患。並可進一步鑑別個案為何種型態的苯酮尿症。鑑別方法如下：

1、典型PKU：B%正常(或偏高)，BH4 的口服負荷試驗無反應，DHPR 活性正常。
2、GTPCHI 缺乏型PKU：B%正常，但是N 及B 之含量很低，BH4 的口服負荷試驗有反應，DHPR 活性正常。
3、PTPS 或SR 缺乏型PKU：B%＜5%，BH4 的口服負荷試驗有反應，DHPR活性正常。
4、DHPR 缺乏型PKU：B%＞80%，BH4 的口服負荷試驗部分反應，DHPR活性很低。
5、PCD 缺乏型PKU：在尿液高效液相層析圖譜中，出現有大量7-生物喋呤(7-biopterin)物質。

各類型PKU 患者之治療方式如下：
1、典型PKU：給予低苯丙胺酸的飲食控制，使血中苯丙胺酸之含量維持在4-8mg/dl，但亦須考慮蛋白質、熱量等營養的均衡，以維持患者的正常生長。飲食控制愈久愈好，至少要維持到六歲。女性個案更應持續至生育年齡過後，以避免以後發生母性苯酮尿症(maternal PKU)，造成下一代先天殘障兒之產生。
2、輔四氫生喋呤的合成缺乏型(鳥嘌呤核甘三磷酸環化水解酵素、丙二酮四氫喋呤合成酵素)：給予BH4(1-5 mg/kg/day)，使血中苯丙胺酸之含量至少維持在4mg/dL 以下。由於患者會有神經學症狀，須補充中樞神經傳導先驅物質，L-dopa(5-15 mg/kg/day)及5-hydroxy tryptophan (4-10 mg/kg/day)、carbidopa(1-2mg/kg/day)，神經傳導藥物宜以小劑量慢慢往上加，以達到病患之最大容忍量。

3、雙氫喋啶還原酵素缺乏型：飲食控制如「典型苯酮尿症」，BH4 及中樞神經傳導先驅物質之補充如「輔四氫生喋呤合成缺乏型」，並補充folinic acid。

講了這麼多，可是身為藥師的你認得BH4的長相嗎？

BH4:Tetrahydrobiopterin

他有兩種，一種是10mg，另外一個是50mg

特別提醒一下，這個藥是要冰的哦，而且是-20度，不然會失去活性。

資料來源、網站：
1、http://140.112.134.33/index.htm；臺大醫院新生兒篩檢系統
2、http://health99.doh.gov.tw/rare_dis/files/pah.doc；健康九九-衛生教育網站，遺傳專員林秀玲編譯；
3、http://www.pku.org.tw/；中華民國苯酮尿症關懷之友協會
4、http://www.genes.at-taiwan.com/Sense/pku.htm；罕見疾病-苯酮尿症，台北榮民總醫院小兒科 / 牛道明醫師
5、http://www.pmf.org.tw/pmf/n_s/intr01.htm；財團法人預防醫學基金會