抗凝血劑
Haparin類抗凝血劑：
Haparin類抗凝血劑：
一 Heparin衍生物：
１ Heparin（肝素）
01 酸性負電黏多醣（Mucopolysaccharide，為硫酸化之Glucuronic acid和 N-acetylglucosamine的聚合體），在生理pH下呈陰離子形式，分子量大，不會通過胎盤。
02 主要存在於人體的Mast cell中。
03 使用Heparin時要監測aPTT（activated partial thromboplastin time）。
04 凝血時間試驗（PT，Prothrombin time）無法反應Heparin的藥理作用。
05 口服、IM無效。
06 由肝臟代謝，凝血作用半生期約1.5小時，作用時間短。
07 機轉：
A. 為Thrombin inhibitor，加強α-glycoprotein（AntithrombinⅢ）作用，與 FactorⅡa、Ⅹa、ⅩⅡa結合，使之失去活性，但必須在有AntithrombinⅢ存在時才有作用。
B. 抑制血小板釋出ADP、PAF、5HT，減少血小板凝集。
C. 活化Lipoprotein lipase，促進VLDL及乳糜微粒水解，降低血中三酸甘油之濃度，降血脂。
08 主用於靜脈栓塞、肺栓塞，在體外仍有抗凝血作用。只能防止血栓生成，不能溶解已形成之血栓。
09 過量會導致骨質酥鬆及嚴重出血。
２ LWMH（Low molecular weight heparin）
01 為Heparin的片段，對FactorⅩa 有較高選擇性，但對Ⅱa 及血小板的效果弱，對Thrombin的結合力比Heparin強。
02 LWMH與血中蛋白質結合率較低，較容易預測其作用，故較安全。
03 LWMH半衰期較長，每12小時或24小時給藥一次即可。
04 接受LWMH治療不需經常性監測aPTT的變化。
A. Enoxaparin（Clexane®）：
a. 為Heparin的片段，高選擇性抑制FactorⅩa，對Ⅱa亦有抑制效果。
B. Dalteparin
C. Tizaparin
二 Heparoid：
１ Danaparoid
01 拮抗Ⅹa、Ⅱa，阻止Fibrin結合，促使AntithrombinⅢ抑制Ⅹa，進而減少血栓生成。
三 Polysaccharide（Factor Ⅹa inhibitor）：
１ Fondaparinux（Arixtra®）
01 為五碳多醣（Pentasaccharide），選擇性的與AntithrombinⅢ結合，結合後會將Factor Ⅹa中和，抑制凝血路徑的進程。注射劑作為預防手術大出血。
02 作用期約17～21小時
２ Idraparinux
01 作用期長約80小時，但延長的作用時間可能增加腎損傷的風險。對於CKD（Chronic kidney disease）的病患並不建議做為第一線使用藥物。
四 Direct thrombin inhibitors (DTIs)
１ Bivalirudine（Angiomax®）
01 為專一性Thrombin（Ⅱa）抑制劑，用於PTCA（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty經皮冠狀動脈腔內成形術）的病人。
２ Lepirudine（Refludan®）
01 由yeast cell合成的Hirudine衍生物，作為HIT（Heparin induced thrombocytopenia肝素引導性血小板減少症）病人用的凝血劑。
３ Desirudin
01 大分子量的DTI（6963.52）
02 皮下注射
03 作為預防VTE（Venous Thromboembolism）使用
４ Argatroban
01 為人工合成的N2-substituted arginine衍生物，特色為小分子量的DTI（526.66），可以選擇性的抑制Thrombin。
02 IV給藥
03 作為Heparin Induced Thrombocytopenia（HIT）的預防性治療用藥。
五 其他：
１ Hirudin（水蛭素）
01 由水蛭體內抽提而出，含有六十五個peptide。
02 機轉：直接抑制Thrombin（Ⅱa）活性，達到抗凝血作用，不需要有AntithrombinⅢ 也有作用。
２ Dextran sulfate：
01 加強α-glycoprotein（AntithrombinⅢ）活性，與FactorⅡa、Ⅹa、ⅩⅡa結合， 使之失去活性。
02 可作為血漿擴張劑。
03 作用時間較長，會刺激組織胺釋放，有擴張血管的效果。
03
非Haparin抗凝血劑：
一 抗VitK製劑：
１ Warfarin（Coumadin®）
01 結構：為4-hydroxycoumarin衍生物。
02 機轉：
A. 阻斷VitK還原作用，減少凝血酶原（Prothrombin）生成。
B. 干擾凝血因子FactorⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟中活化，抑制proteinC、ProteinS合成。
C. 與白蛋白（Albimin）結合，導致出血。
D. 由於VitK-depending clotting factor分解速率慢，故會有幾天的潛伏期。
E. 使用時須監測PT（Prothrombin time）或INR（International normalized ratio）。
F. 以Warfarin預防血栓維持劑量確立後，每1～2小時須再次監測凝血活性。
G. 中毒時以Menadione IV解救。
H. 用於CHF伴有心房顫動及可能導致血栓疾病的預防，並可併用Propranolol。
I. 臨床用於預防及治療紅血栓（Red thrombi）及白血栓（White thrombi）形成所造成的疾病。
２ Bishydroxy coumarin（Dicoumarol®）
01 機轉：
A. 阻斷VitK還原作用。
B. 干擾凝血因子FactorⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟中活化。
C. 體外無效。
３ Anisindione（Miradon®）
４ Phenindione（Herudin®）
５ Diphenadione（Dipaxin®）
01 機轉：
A. 為1,3-indandione結構上C2位置以p-methoxyphenyl取代的產物。
B. 阻斷VitK-2,3-epoxide reductase的還原作用，進而抑制依賴VitK的凝血因子FactorⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中合成，對已形成的血栓無效。
二 Ca2+拮抗劑：
１ Sodium citrate（檸檬酸鈉）
01 機轉：與血中的Ca2+（FactorⅣ）結合，使之失去作用。
三 Thrombolysis agent（血栓溶解劑）：
１ Streptokinase（Varidase®）
01 為鏈絲菌抽出物，有抗原性，會引起過敏性休克。
02 與Plasminogen形成複合體，此複合體會加速Fibrinogen及凝血因子FactorⅡ、Ⅴ、Ⅶ分解，對剛產生心肌梗塞的病人最有效。
03 中毒時以Aminocaproic acid。
04 使用Streptokinase應監測Thromboplastin time（TT）。
２ Anistreplase
01 為lys-Plasminogen（離胺酸-血漿素複合體）加速凝血因子FactorⅡ、Ⅴ、Ⅶ分解。
３ Urokinase
01 直接使血纖維蛋白及血纖維蛋白原分解。
02 無抗原性，不產生過敏，肺栓塞最佳用藥。
４ Alteplase（tPA（r- tPA），tissue plasminogen activator）
01 先與Fibrin結合，再活化Plasminogen（但只能活化與血栓結合的Plasminogen），藉由Plasminogen溶解血纖維蛋白，對血纖維蛋白具有選擇性。
02 最佳使用時機為心肌梗塞症狀出現的3小時內，為體內半衰期最短的血栓溶解劑。超過12小時候則不可使用。
03 對中風（Stroke）病患則在6小時之內使用最佳。
四 Antiplatelet agent（抗血小板製劑）
１ COX-I（環氧化酶抑制劑）
01 .Aspirin
A. 抑制COX，阻斷TXA2合成路徑。
B. 抑制PGE生成，防止血管收縮。
C. 臨床應用：
I Celebrovascular accident transient ischemia：50~325mg/day
II Coronary artery bypass graft：325mg/day
III Myocardial infarction：預防劑量：75～325mg/day
IV Percutaneous coronary intervention：初始劑量：325mg/day，維持劑量：160~325mg/day
02 Sulfinpyrazone
A. 抑制COX，阻斷TXA2合成路徑。
B. 對正常人沒有影響，臨床用於預防腦血管病變及缺血性心臟病。
C. 促進尿酸排泄，治療慢性痛風。
２ PDE-I（磷酸二脂酶抑制劑）
01 Dipyridamole（Persantin®）
A. 結構上為Primidine，為抗血小板藥物中含有最多氮原子者。
B. 抑制紅血球及血小板Adenosine的uptake以及抑制多種PDE活性（Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ），增加cAMP，抑制血小板內的Thromboxane A2形成及釋放ADP、PAF及5HT，阻斷血小板凝集及血栓生成。抑制血小板的附著力。
C. 抑制Adenosine deaminase，增加血中濃度，擴張血管。
D. 擴張冠狀動脈，防止血栓生成及預防心絞痛。
E. 錠劑先經咀嚼後服用，每天三次，每次75mg，飯前一小時服用。
F. 與 warfarin 併用時，並不會影響 prothrombin time。
G. 懷孕用藥級數：B 級。
H. 授乳期：會分泌於乳汁中。授乳婦女要謹慎使用。
I. 兒童：12歲以下兒童的安全性與有效性尚未確立，目前有應用在小兒心臟病。
02 Pentoxifylline（Trental®）
A. 抑制PDEⅥ，增加cAMP，抑制血小板釋放ADP、PAF及5HT，阻斷血小板凝集及血栓生成。
B. 加強紅血球彈性，促進末梢循環。
03 Cilostazol（Pletaal®）
A. 抑制PDEⅢ活性，阻礙cAMP代謝而增加其血中濃度，產生抑制血小板凝集及血管擴張之作用。
B. 抑制血管平滑肌細胞增生，減少血管阻力。
C. 降血脂，增加HDL。
D. 臨床用途：緩解間歇性跛足（intermittent claudication）。
a. 用法：對intermittent claudication的建議劑量為每天二次、每次100mg；服藥時間應於早、晚餐前1.5小時或餐後2小時。用於預防coronary angioplasty後的restenosis，可每天一次或二次，每次服用100mg。
04 Anagrelide（Agrylin®）
A. Anagrelide為imidazoquinazoline的衍生物。
B. Anagrelide因劑量大小不同可影響到巨核細胞（Megakaryocyte）的成熟度，因而降低製造血小板的能力。Anagrelide作用在巨核細胞形成的末期，干擾巨核細胞的分化，使巨核細胞呈現較小且不成熟。
C. 高劑量的Anagrelide會抑制PDEⅢ活性，阻礙cAMP代謝而增加其血中濃度，產生抑制血小板凝集及血管擴張之作用。
D. 低劑量的Anagrelide會抑制collagen，進而抑制血小板的凝集且減少血小板的生成。
E. 臨床用途：原發性血小板過多症。
a. 用法：初劑量0.5mg，每天四次或1mg，每天兩次。且必須維持一週以上。
b. 每天總劑量不得超過10mg，單一劑量不可超過2.5mg。
c. 由於價格昂貴，多用於使用hydroxyurea 治療無效或不適用的患者，或與hydroxyurea併用。
d. 治療原發性血小板過多症之血管栓塞高危險患者的第一線藥物應是hydroxyurea加上抗血小板劑aspirin。
３ Antiaggulation（血小板凝集干擾劑）
01 Protamine
A. 帶正電的鹼蛋白，干擾血小板凝集。
B. 與heparin電性中和，作為解毒劑。
C. 每100單位的Heparin注射1mg的Protamine。
４ Antidegranulation agent（抗脫顆粒作用劑）
01 Ticlopidine（Ticlid®）
A. 活化Adenylyl cyclase，使cAMP增加，抑制血小板釋放ADP、PAF及5HT，阻止ADP誘導血小板與血纖維蛋白結合。副作用會造成血小板減少。
B. 臨床用於預防缺血性腦病變及改善血循環障礙。
C. 副作用有Neuropenia（嗜中性白血球缺乏）、Aplastic anemia（惡性貧血）、Agranulocytosis（顆粒性白血球缺乏）、肝功能降低（GOT↑、GPT↑），故為二線用藥。
D. 手術前：可能使出血量增加，因此建議在手術前 10-14 天前停藥。
E. 懷孕用藥級數：B 級。
F. 臨床應用：
a. coronary artery bypass graft：250mg/Bid/day
b. Placement of stent in coronary artery in combination with aspirin： 250mg/Bid for 30 days
c. 預防 Thromboembolic stroke：250mg/Bid
02 Clopidogrel（Plavix®）
A. Clopidogrel選擇性抑制血小板ADP受體與ADP結合，如此便會抑制藉由ADP媒介的glycoprotein GPIIb/IIIa 複合體的活化作用，進而抑制血小板釋放PAF及5HT，阻止ADP誘導血小板與血纖維蛋白結合。
B. 臨床用於治療acute coronary syndrome。
03 Ginkgolide（銀杏內酯）
A. 為PAF antagonist，減少血小板活性，臨床上用於治療血液循環不良及腦血循障礙輔助治療。
５ Platelet receptor inhibitor（血小板受體抑制劑）< AntithrombinⅢreceptor inhibitor>
01 Abciximab（Leopro®）
A. 血小板上的α-glycoprotein（AntithrombinⅢ）Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor（單株抗體）。抑制血小板凝集作用，適用於不穩定性心絞痛（Variant angina）之冠狀動脈氣球擴張暨支架放置手術。
02 Eptifibatide（Integrilin®）
A. 作用在血小板上的α-glycoprotein（AntithrombinⅢ）Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor。
B. 抑制血小板凝集作用，治療acute coronary syndrome。
03 Tirofiban（Aggrastat®）
A. 作用在血小板上的α-glycoprotein（AntithrombinⅢ）Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor，常與heparin併用治療acute coronary syndrome，以及PTCA的病人。
五 AntiTXA2 agent
１ Dazoxiben
01 TXA2 synthesis inhibitor，抑制TXA2合成酶，減少凝血反應。
２ GR32191
01 Selective TXA2 receptor inhibitor，使TXA2無法和受體結合，產生凝血作用。
六 Prostaglandin
１ Iloprost
01 PGI2衍生物，抑制血小板凝集。
02 臨床用於治療末梢血栓。
２ Epoprostenol（Flolan®）
01 PGI2衍生物，抑制血小板凝集，延長凝血時間。
02 強力血管擴張，用於治療肺性高血壓。
七 Factor inhibitor：
01 Drotrecogin α（Xigris®）
A. 減少D-dimer 及 IL-6 活性，降低D-dimer及PAI-1（Plasminogen Activator Inhibitor - 1）的 level，並活化Protein C，達到抑制Factor Ⅴa及Ⅷa的作用。
B. 阻斷 selectin 附著於白血球上，抑制微血管內皮細胞中的血栓素引發單核球生成TNF（human tumor necrosis factor），而達到抑制發炎效果。
C. IV 24μg/kg/hr 治療96小時，若中斷後則以相同劑量給予至總時數達到96小時，不可提高劑量或以快速輸注方式來達到總量。
D. 目前只有IV劑型。
E. 在APACHⅡ指數大於25及兩個器官以上衰竭的病患上，可以提生存活率。
F. 在診斷出多重器官衰竭及嚴重敗血症的12小時內給藥，效果最好。
G. 血小板小於三萬時，必須停止給藥以減少出血的副作用，且額外補充血小板並沒有辦法有效抑制因藥物引起的出血。
八 其他影響凝血的藥物：
１ Cephalosporin
01 抑制凝血酶原活化：
A. Cephamandole（Mandol®）
B. Cefoperazone（Cefobide®）
02 抗血小板作用：
A. Moxalactam（Moxam®）
２ Fibrate
01 Clofibrate（Lopid®）：降低血小板附著力。
３ Vitamin
01 Niacin：促進tPA分泌。
４ Antibiotic
01 Plicamycin（Mithracin®）：抗血小板活性（Thrombocytopathy）。
５ Sulfonylurea
01 Gliclazide（Diamicron®）：減少血小板附著及凝集，恢復血管壁分解纖維蛋白的能力。
６ PDE-I
01 Amrinone（Inocar®）：抑制PDE3，增加cAMP，高劑量會引起血小板減少症。
７ Carbapenam
01 Tienam：會引起Thrombocytopenia
８ Anticonvulsion
01 Phenytoin：會引起Thrombocytopenia
02 Carbamazepine：會引起Thrombocytopenia
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