快樂小藥師 Im pharmacist nichts glücklich

前言： 
脂肪酸β-氧化(β-Oxidation)的過程是在粒線體中進行，而肉鹼(carnitine)則負 責將脂肪酸送進入粒線體去進行氧化，這個過程牽涉到好幾個步驟，包括carnitine 的腸胃道吸收及運送(由carnitine transport負責)；carnitine和脂肪酸結合(負責酵 素：Carnitine palmitoyl transferase 1, CPT 1)；結合型的脂肪酸進入粒線體(負責 酵素：Translocase)；以及carnitine和脂肪酸分離(負責酵素：Carnitine palmitoyl transferase 2, CPT 2)，以讓脂肪酸去進行氧化。當其中的任一個酵素缺乏時，都 會影響到脂肪酸的氧化。　　

「原發性肉鹼缺乏症」的成因是因為染色體5q31位置上的SLC22A基因突變，使得細胞膜上的「肉鹼運輸裝置」（carnitine transporter）缺乏，導致肉鹼在尿中流失，最後造成體內的缺乏。而細胞內的肉鹼缺乏，會使得長鍊脂肪酸進入粒線體的步驟出問題。因此，便沒有足夠的長鍊脂肪酸參與β-氧化作用並產生能量，當然也無法產生足夠的酮體為大腦使用。 

　　同時，粒線體內的游離輔酶A（free CoA）調節也受到影響，導致大量的醯基輔酶A酯（acyl-CoA esters）累積在粒線體內。最終，即是所有需以游離輔酶A（free CoA）作為媒介的代謝作用皆受影響（如檸檬酸循環、丙酮酸氧化作用、胺基酸代謝、粒線體及過氧化體的β-氧化作用）。

　　有三方面會受到影響（1）心肌，造成漸進性的心肌病變（最常表現的病變）（2）中樞神經系統，因低酮體性低血糖，造成腦神經病變（3）肌肉骨骼系統，造成肌肉病變。 

發生率： 
1.美國：在美國並沒有真正統計過「原發性肉鹼缺乏症」的發生率。 
2.日本：在日本，「原發性肉鹼缺乏症」的發生率約為1/40,000活產兒。 

3.澳洲： 則約為1/37,000~100,000。

4.台灣： 目前 國內尚未有此症在疾病發生率上的相關研究，據推估約為1/100,000~1/1,000,000

遺傳模式

為體染色體隱性遺傳，若父母是此症帶因者，表示各帶一條有缺陷基因的染 色體，因另一條染色體上的基因表現正常，所以不會發病，但下一代不分男女， 每一胎有25%的機率為患者，50%的機率是跟父母一樣的帶因者，25%的機率正 常。

併發症： 
1.猝死：不幸的是，大多數沒症狀的「原發性肉鹼缺乏症」患者的第一次發病就可能會猝死。 

2.心衰竭：隨著年紀增長，「原發性肉鹼缺乏症」患者大多會逐漸出現心肌病變。其心臟功能對強心劑或利尿劑都無反應。如果未能及時診斷並補充肉鹼，逐漸惡化的心衰竭會導致死亡。

3.「低酮體性低血糖」(Ketotic hypoglycemia)的腦神經病變：在「原發性肉鹼缺乏症」的病嬰，大多是產生「低酮體性低血糖」的腦神經病變。若有病毒感染疾病合併低血糖的情形出現，便易引發這些急性病變。而有些患童也會因這些病變，而出現了發育遲緩及中樞神經功能失常的情形。若不能及時的給予肉鹼補充，會有反覆性的腦神經病變出現。 

性別： 
　　無好發性別的區分，「原發性肉鹼缺乏症」是一種體染色體隱性遺傳。

好發年齡：  
　　「原發性肉鹼缺乏症」的平均好發年齡是2歲（從1歲到7歲）。嬰兒多以「低酮體性低血糖」表現，而較大兒童則多以骨骼及心肌病變表現。

病史： 
1.「原發性肉鹼缺乏症」的初期常見症狀之一是：「低酮體性低血糖的腦神經病變」，合併肝腫大、肝功能指數上昇及高血氨症。 
2.「心肌病變」是另一個常見的症狀（常發生於較大兒童）。發病後會迅速進展成心衰竭。 
3.「肌肉無力」是第三個常見症狀，常易合併心衰竭或只單獨發生肌肉無力的情形。 
4.肉鹼缺乏也是造成「腸胃蠕動不良」的原因之一，會有反覆性的肚子痛及腹瀉。 
5.「貧血」（hypochromic anemia）及反覆性感染也是常見的表現症狀。 

身體臨床症狀： 
症主要造成心肌、中樞神經系統及肌肉骨骼三方面的症狀

1.中樞神經系統： 「低酮體性低血糖」的腦神經病變，若未能及時的給予肉鹼補充，而出現反覆性的腦神經病變，可能導致患童出 現發展遲緩及中樞神經功能失常的情形。病患在長時間的飢餓（fasting）下會有跛行、無反應性及昏迷的情形。錐體性行為（pyramidal movement）或極小的指痙性行為（minimal athetoid movement）也會持續出現。另外也易有肝腫大、 、肝臟脂肪變性(Steatosis)、肝功能指數上升及高血氨症。  

2.骨骼肌肉系統：當病患有肌病變時，會出現輕微的運動遲緩、肌張力低、漸進性的近端肢體無力。
3. 在心臟方面，較大的患童可能出現心臟肥大等心肌病變，並易進展成心衰竭。

此外，肉鹼缺乏也會造成腸胃蠕動不良，造成反覆性的腹痛與腹瀉。貧血及反覆性感染也是常見 症狀。

成因：  
　　「原發性肉鹼缺乏症」是因在腎臟或肌肉的細胞質上的「肉鹼運輸裝置」（carnitine transporter）缺陷造成的。導致由尿中大量流失肉鹼，及細胞內的肉鹼累積量減少。 

實驗室檢查：
1.當病童在急診室有出現嗜睡、抽痙、呼吸終止或任何意識不清的情形，要立刻檢查血糖或尿酮 
2.測血氨、肝功能（ALT, AST, γ-GT）、電解質、尿酸、肌胺酸激酶（CK）、乳酸及凝血功能 
●「原發性肉鹼缺乏症」患者大多會有血氨值中等程度的上升，尤其是當病童有表現出類似雷氏（Reye）症候群症狀時。 
●「原發性肉鹼缺乏症」患者大多有肝功能指數中等程度的上升。 
●電解值生化檢查會顯示出有「代謝性酸中毒」。 
●也會出現「高尿酸血症」，因為在腎小管排出的肉鹼競爭所造成的。 
●「原發性肉鹼缺乏症」和脂肪酸氧化疾病患者皆會出現肌胺酸激酶（CK）上升。 
●「呼吸鏈缺陷者」會出現乳酸上升。 
●凝血功能受到影響，造成凝血酵素原時間（prothrombin-time）延長。 

3.血液肉鹼的濃度：在「原發性肉鹼缺乏症」患者，其血中肉鹼的濃度會減少到少於正常值的5%，並併隨醯基肉鹼(acyl-carnitine)比例上的減少。但醯基肉鹼/游離肉鹼（acylcarnitine/free carnitine）的比值是正常的。大多數的脂肪酸氧化疾病也會伴隨血中肉鹼濃度的降低。 

4.尿液肉鹼的濃度：在「原發性肉鹼缺乏症」患者，這是唯一正確有用的檢查。因為腎臟細胞減少肉鹼的再回收，導致肉鹼經由尿液大量的排出。 

5.尿液有機酸檢查：在「原發性肉鹼缺乏症」患者，尿液有機酸分析通常是正常的。 

6.禁食測試：此測試必須在醫師監督下執行。定期抽血測血糖、酮體、及游離脂肪酸。同時也需測醯基肉鹼（acyl-carnitine）。 

7.尿液有機酸檢查﹕在「原發性肉鹼缺乏症」患者，尿液有機酸分析通常是正常的。 

8.「肉鹼運輸裝置」測定（carnitine transporter）：此項檢查是專門針對「原發性肉鹼缺乏症患者」，測定其培養的纖維母細胞上「肉鹼運輸裝置」是否有缺乏。 

9.分子生物學檢查：針對「原發性肉鹼缺乏症」患者，提供其「肉鹼運輸裝置」缺陷的基因分析、及篩檢基因是否有突變。 

影像檢查：
1.X光檢查：顯示有心臟肥大。 
2.心臟超音波：顯示有心臟肥大及左心室壁的增厚。 

其他檢查： 
心電圖：顯示有左心肥厚及T波上升。 

病理組織切片： 
　　皮膚切片可以作為確認診斷「原發性肉鹼缺乏症」，藉由顯示出在纖維母細胞中「肉鹼運輸裝置」的減少來證實。 

治療：  
1.內科治療 (Medical care)：
●急性發作時，若患者出現有「低酮性低血糖」的腦神經病變，則先給予患者10%葡萄糖（10 mg/kg/min）靜脈輸液補充。再隨著體內血糖值變化而改變輸液速度。 
●經由靜脈補充肉鹼，來提升組織內的肉鹼含量，以利粒線體內的脂肪酸運輸。這種治療方法可藉由肉鹼（carnitine-esters）的形式，經由尿液協助排出身體內有毒代謝物。不過經靜脈補充肉鹼的治療方法，只有針對那些確認是「肉鹼缺乏症」患者才可以考慮使用。 
●考慮使用藥物來幫助治療心肌病變。 
●口服肉鹼。在「原發性肉鹼缺乏症」患者，可以幫助改善「飢餓酮體產生」（fasting ketogenesis）、心臟功能、生長及認知表現。

2.諮詢 (Consultation)： 
●遺傳代謝科醫師諮詢 
●營養師諮詢 

3.飲食 (Diet)： 
●「原發性肉鹼缺乏症」患者不需要特殊飲食，只要他們有按時補充肉鹼，或沒有承受壓力、飢餓即可。 
●建議在睡前吃些生玉米粉食物（uncooked cornstarch），可以幫助因睡覺中無進食而導致清晨低血糖出現。 

4.活動 (Activity)： 
●只要有按時補充肉鹼，就不需要特別限制他們的日常活動。 
●太激烈的運動或活動仍要盡量避免，並在平時隨時多補充點心及水份。 

5.預後﹕ 
●「原發性肉鹼缺乏症」患者，若能按時補充肉鹼，預後極佳。 
●若未能早期診斷早期治療，會出現心衰竭、心律不整、或猝死症的併發症。 
●終身使用左旋肉鹼（L-carnitine）治療及避免一日停藥，以免因為中斷肉鹼的補充而導 致心律不整，甚至將有致命的危機  

6.併發症﹕
●擴大性心肌病變，合併鬱血性心衰竭 
●嬰兒猝死症 
●橫紋肌溶解症及次發性腎衰竭
●肌張力低下 
●小球性貧血 
●生長發育不良 
●腸胃道蠕動不良 
●色素沈著視網膜病變 
●週邊神經病變 
●中樞神經病變、發育遲緩、錐體症狀及指痙症狀

7.衛教﹕
●家族成員需學會心肺復甦術（CPR），因「原發性肉鹼缺乏症」病嬰易出現猝死症。 
●家族成員應被教導如何確認低血糖的早期症狀，並能及時給予患者葡萄糖補充物或注射昇糖素。 
●家族成員應被教導要給予患者頻繁進食，以避免禁食飢餓出現。若患者出現食慾下降或食慾極差的情形，應立刻送到醫院急診室處理。 
●家族成員應被教導有關積極補充肉鹼的重要性。 
●父母需接受遺傳諮詢與討論關於未來懷孕時疾病復發的危險性。 
●家族成員應被教導有關產前診斷的可能性。 

資料來源：

1.財團法人罕見疾病基金會