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前言
在美國癲癇的罹患率約0.5 %,大部分的病人在18 歲前就有第一次的發作1。這是一種慢性、發作時間短、容易復發的疾病。一般而言,癲癇發作是大腦神經元突然過度且不正常的放電。若癲癇復發頻率過高,會影響病人的生活作息。目前藥物治療為最有效,且可廣泛治療癲癇的方法。治療後大約有50 %病人之癲癇發作可完全被控制,其他病人中至少一半以上的病情可達到有意義的改善2

藥理作用
Levetiracetam 屬於吡咯烷酮(pyrrolidone)類衍生物(α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetamideS鏡像異構物)。,以此類衍生物做為研究主體已超過三十年。在1960 年代後期,piracetam 是pyrrolidone 類第一個被研究的藥物3。從此這類藥物被稱為”nootropic”,即”增強學習與記憶”之意,因為可在中風後改善神經的修補與保護還可用在抗癲癇方面3。另外,有些學者將nootropic 定義為增強代謝之意,也有人認為這些藥物可選擇性增強終腦同化作用的活性。
Levetiracetam 一開始是要發展成一種增強認知功能的藥物,用在治療阿滋海默氏症。包括levetiracetam 等心智活化刺激藥物(nootropic drugs)皆可興奮一些神經化學系統, 如與多巴胺( dopaminergic )、膽鹼激素性(cholinergic)、及麩胺酸(glutamatergic)有關的神經傳導。體外試驗中,心智活化刺激藥物亦可調節amino-hydroxymethylisoxazolopropionate glutamate 接受器4。
心智活化藥物的作用機轉仍不明確,而levetiracetam 的作用應與影響N-type 或L-type 鈣離子通道傳導及細胞內鈣離子有關。Levetiracetam 只有左旋鏡像異構物(S-enantiomer)才具有抗癲癇的作用,其結構式與其他類的抗癲癇藥物無相似之處。
在體外試驗中可發現levetiracetam對於GABA及benzodiazepine 接受器無明顯的親合性4。其在腦中作用的接受器仍不清楚,但可確定levetriacetam 與此部位的結合具可逆性、飽和性及立體異構選擇性(stereoselective)。
在老鼠體內試驗levetiracetam並不直接作用在benzodiazepine-GABAionophore 而且levetiracetam 的抗癲癇活性是經由非GABA 機制的通道4。另外benzodiazepine 的拮抗劑亦不會影響levetiracetam 的作用5。

適應症及劑量
FDA 目前核准適應症只有作為成人癲癇病患局部發作(併有或不併有次發性全身發作)的輔助治療。起始劑量每天兩次,每次500 毫克。視病人臨床反應及耐受性,最大建議劑量可至每天3000 毫克。欲改變劑量時,建議每2~4 星期增加或減量1000 毫克。腎功能障礙患者建議劑量如表(一)。洗腎後建議補充劑量為250~500 毫克。對於肝功能輕重度障礙患者,無須調整劑量,但對於嚴重肝功能障礙(Child-Pugh C)患者,其Clcr 可能比腎臟功能不全者還低,因此Clcr <70 ml/min 時,每日維持劑量應減半。
Levetiracetam 尚未核准於兒童及青少年的使用,但仍有文獻指出,4~16 歲
的病患,以levetiracetam 治療時,起始劑量為每天每公斤10~20 毫克,一天兩
次,每兩週可增加每天每公斤10~20 毫克。最大劑量每天每公斤60 毫克6。
 
 
藥物動力學
吸收:口服吸收快且完全,生體可用率將近100 %7 。食物不會影響levetiracetam 的吸收程度,但會使最大濃度降低20 %以及延長到達尖峰濃度1.5 小時5。
分佈:血漿蛋白結合率<10 %,分佈體積為0.7 L/kg8。
代謝:levetiracetam 會由肝臟代謝並產生非活性代謝物,但不會誘導肝臟酵素的產生7(圖一)。
排除:levetiracetam 於懷孕分級為C,無足夠研究報告顯示levetiracetam是否
會從乳汁分泌。腎清除率約為0.6ml/min/kg。經由腎臟排除率約91%,其中66 %以原型排出,約25 %以非活性代謝物排出4。
排除半衰期:約6~8 小時。在健康自願者中,levetiracetam 的半衰期為7~8
小時,而在癲癇病人中則須約5~8小時,老年人則須將近10 小時。此外,排除半衰期與劑量無關,若與其他抗癲癇藥物併用時,半衰期也不會被影響10。

副作用
較常見的副作用為嗜睡(somnolence,7 %)及無力感(asthenia,6%),通常發生於治療初期或增加劑量之時。其他常見副作用如下:
神經系統:暈眩、抽慉、頭痛、運動失調、震顫、失憶。
精神系統:抑鬱、情緒不穩定、幻覺、神經質、神經及精神障礙。
消化道:噁心、消化不良、腹瀉、厭食。耳部及迷走障礙:暈眩。
皮膚:潮紅。
眼睛:複視。

交互作用
Levetiracetam 對肝臟酵素細胞色素P450 無誘發或抑制作用,因此不影響須經由此類肝臟酵素代謝的藥物,也不會影響其他抗癲癇藥物(例如:carbamazepine、phenytoin、valproic acid、phenobarbital、lamotrigine、gabapentin 和primidone)在體內血清的濃度,同時這些抗癲癇藥物亦不會影響levetiracetam在體內的藥物動力學。
Levetiracetam 每日劑量1000 毫克時, 不會影響口服避孕藥(ethinylestradiol、levonorgestrel)在體內的藥物動力學。Levetiracetam 每日劑量2000 毫克時,不會影響digoxin 及warfarin在體內的藥物動力學,也不會改變凝血時間。與口服避孕藥、digoxin 及warfarin併用時,不會影響levetiracetam 在體內的藥物動力學。
月見草油(evening primrose oil)應避免用在癲癇病人,因為月見草油會降低癲癇發作的閥值而降低抗癲癇藥物的作用。
銀杏(ginkgo)萃取物可能會降低抗癲癇藥物的效用,因為在ginkgo biloba的葉及種子發現神經毒
4’-o-methylpyridoxine 可能會造成癲癇發作,因此避免用在癲癇病人11,12。

健保給付規定:
levetiracetam(keppra)(93/06/01) 限用於成人於其他抗癲癇藥物無法有效控制之局部癲癇發作之輔助治療(add on therapy)

注意事項:
1. 依據臨床經驗,若服用Keppra後又必須停藥時,建議分階段性減量,例如:每二至四星期減量1000公絲(當日分二次,每次各減500公絲)
2.
腎臟功能障礙患者使用時,必須調整劑量。對嚴重肝臟功能障礙的患者,在決定投與劑量前,應先評估其腎臟功能。
3.
食物不會改變levetiracetam在體內的吸收程度,但吸收速率會稍微減湲。Levetiracetam會排泄至乳汁中。由於授乳婦服用本藥有可能會使嬰兒產生嚴重不良反應,因此必須考量本藥對患者的重要性而決定是否應停止授乳或應停藥。
4.
有此患者在治療初期或增加劑量時,可能會引起睏倦或其他與中樞神經系統有關的徵狀。因此,當患者在執行開車或操作機械等技術性工作時,需小時謹慎。
5. Keppra
過量時會有嗜睡、精神激昂、具攻擊性等現象。處置:當急性過量時,可洗胃或催吐。

藥品保存方式:
一般藥品應置於攝氏 15 ~ 25 度乾燥處所,冷藏藥品應置於攝氏 2 ~ 8 度冰箱內(勿冷凍);如發生變質或過期,不可再食用。

 
 
其他臨床應用
Levetiracetam 用在局部癲癇發作不論是輔助療法或是單一療法皆有效。尤其使用在當其他抗癲癇藥物無法達到預期效用的病患時亦見其效用。在治療光敏感性癲癇(photosensitive epilepsy)也有一定的功效13。
除了抗癲癇之外,尚有報告指出將levetiracetam 應用在以下病症:
雙極性病症(bipolar disorder):起始劑量為每天500 毫克,再視病人情況慢慢增加劑量至每天2000 毫克14。
Landau-Kleffner syndorm:病例為五歲女孩,levetiracetam 的劑量由每天每公斤35 毫克漸增至每天每公斤60 毫克15。
狂躁症(mania):起始劑量每天1000毫克再漸增至每天2000~4000 毫克,開始用藥兩週後停藥一星期,之後再開始每天1000 毫克持續一星期16。
肌陣攣(myoclonus):起始劑量每天500~1000 毫克漸增至每天2000~3000 毫克17。
疱疹後的神經痛( postherpetic neuralgia):起始劑量每天500 毫克漸增至每天兩次每次1500 毫克或漸增至最大耐受劑量18。
神經痛(neuropathic pain):起始劑量一天兩次,每次500 毫克漸增至一天兩次,每次1000-1500 毫克19。
痙攣( spasticity ): 有報告指出levetiracetam 對於局部性痙攣(phasic spasticity)併有多發性硬化症的病人有效,但對於強直性痙攣(tonic spasticity)則沒有效用。起始劑量每天250 毫克,再以二到四星期的時間將劑量漸增至每天3000 毫克或是最大耐受劑量20。

新一代抗癲癇藥對於常見癲癇發作型態的療效
新一代抗癲癇藥品的價格一般較傳統抗癲癇藥物昂貴Keppra也不例外,但是比起傳統抗癲癇藥物有一些優勢,例如副作用較小、耐受性較佳且沒有藥物交互作用,上市後提供了醫療多一種抗癲癇藥物的選擇,未來可能會有更新的用途,只等待更深一層的了解與更進一步的臨床研究。
藥品名稱
局部型
癲癇
局部癲癇續發
廣泛型癲癇
強直性
癲癇
失神性
癲癇
肌抽槒性
癲癇
 Felbamate
+
+
+
+
+
鎮頑癲
Gabapentin
+
+
?+
0
 
樂命達Lamotrigine
+
+
+
+
+
優閒
Levetiracetam
+
+
?
 
+
除癲達Oxcarbazepine
+
+
+
概別癲
Tiagabine
+
+
?
 
 
妥泰
Topiramate
+
+
+
 
+
赦癲易
Vigabatrin
+
+
 
 Zonisamide
+
+
+
 
+
證實療效    +      不建議使用   –     沒有療效   0
可能有效    ?+     無法證實療效   ?
 
結語
Levetiracetam 具有高治療指數、理想的藥物動力學特性(如:口服吸收快且完全、蛋白結合率低、無活性或毒性代謝物)、副作用少、與其他抗癲癇藥物無交互作用。可惜適應症只限於成人癲癇病患局部發作的輔助治療,並沒有核准單一療法的使用,因此若有更多臨床試驗可以支持levetiracetam 的單一療法以及孕婦、孩童、老人等特定族群使用levetiracetam 的資料,那麼levetiracetam 更可以使我們在數十種的抗癲癇藥物中作優先選擇。

參考文獻
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表(一) 腎功能障礙患者建議劑量
Clcr ( ml/min )
Dosage (mg)
>80
500~1500 Q12H
50~79
500~1000 Q12H
30~49
250~750 Q12H
<30
250~500 Q12H
End stage
500~1000 QD
 
圖一9:levetiracetam ((S)-α-ethyl -2-oxo-1-pyrrolidine)以及其非活性代謝物L057 的化學結構。


原著:花蓮慈濟醫院藥劑科;章節重新編排及修改:李易軒藥師

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