2002/7 JAMA期刊上發表WHI(Women‘s Health Initiative)最新的研究報告
()子宮內膜癌:
     WHIHERS都證實雌激素加黃體素的荷爾蒙補充療法不會增加子宮內膜癌
()乳癌:
     觀察性研究與隨機式研究都顯示荷爾蒙補充療法會增加乳癌,且乳癌發生率的增加也和 WHI 研究結果相差不多,(WHI的研究,使用時間超過五年相對危險是1.26)
()卵巢癌:
     大多數的研究結果皆顯示,更年期婦女接受HRT並不會增加卵巢癌的發生(WHI的研究,也未發現HRT與卵巢癌的關聯性)。且其關聯性亦和醫界對卵巢癌發生機轉的認知相反
()大腸癌:
     WHI的結果與觀察性研究結果符合,雌激素可以降低膽酸的分泌,因此可以減少膽酸對腸道的刺激,進而達到降低大腸直腸癌的效果。雌激素還可以透過雌激素接受體活化作用,進而抑制惡性細胞的生長。
     其中使用普力馬林0.3毫克的婦女無明顯效果,需使用0.625毫克以上才明顯降低大腸直腸癌的發生率。
()子宮頸癌、外陰癌、惡性黑色素瘤
     從目前有限的資料顯示,荷爾蒙補充療法並不會造成這些惡性腫瘤的增加。
()冠狀動脈心臟病:
     WHI研究結果最令人感到意外的乃是荷爾蒙補充療法非但無法如預期般減少冠狀動脈心臟病的發生率,反而會增加;且在使用的前一兩年就增加。(相對風險1.07)
       荷爾蒙補充療法也會引起一些對心臟血管不利的變化,如增加三酸甘油酯、第七凝血因子、C反應蛋白、發炎反應以及減少第三抗凝血瓷,因而引起心血管疾病。
()中風:
     WHI 為第一個證實在健康婦女使用荷爾蒙補充療法會無法減少中風的發生率(相對風險1.12),反而可能會增加中風發生率的研究。主要為栓塞性中風,至於蜘蛛網膜下出血或腦內出血並未增加。
()血栓栓塞(深部靜脈栓塞與肺栓塞):
     先前的觀察性研究已證實使用荷爾蒙補充療法會增加靜脈栓塞約一倍。
     WHI是第一個報告會增加肺栓塞的研究,血栓栓塞在使用荷爾蒙的早期就出現。
()骨折:
     WHI則是第一個證實荷爾蒙補充療法可減少髖骨、脊椎及其他骨折的隨機式研究
     普力馬林0.3毫克的婦女無明顯效果,需使用0.625毫克以上
()膽囊炎:
     大部分研究顯示使用荷爾蒙補充療法會增加膽囊炎機率
WHI未解答的問題
WHI的結果只能說使用Conjugated Equine Estrogen Medroxyprogesterone有利有弊,但弊稍多於利,此結果並不一定代表其他荷爾蒙製劑一樣危險,但在沒有證據的情形下也無法說其他荷爾蒙製劑一定更安全。其他給藥方式(如陰道凝膠、外用貼片)或使用較低劑量的荷爾蒙是否較安全,目前也仍不清楚。
WHI另外一部份對已切除子宮婦女單獨使用雌激素的研究中,到目前為止未發現乳癌明顯增加,這讓人猜想荷爾蒙補充療法的副作用是否由黃體素所引起?此研究仍在進行中,或許過幾年可解答此問題。有研究顯示單獨使用雌激素,發生乳癌或血栓栓塞的機率較合併使用黃體素者低。
荷爾蒙補充療法使用多久是安全的?乳癌發生率在使用四年以後才開始增加,但心臟病、中風與靜脈栓塞的發生率在第一、二年就增加。
WHI研究中個案的平均年齡為 63 歲,較年輕的婦女使用荷爾蒙補充療法是否有同樣的結果?年齡較大的婦女可能已有動脈硬化的現象,對這些人荷爾蒙補充療法可能因而無法達到保護心臟的效果,在停經之後(50幾歲時)就開始用荷爾蒙補充療法,是否能有較好的心臟保護效果?Beral等人分析文獻後發現年輕者(50-59歲)使用荷爾蒙發生不良事件的機率較年長者低,但年輕婦女使用獲得的好處也較少。
 
結語
WHI為一大規模、控制良好的隨機式研究,只有這樣的研究才能發現問題的真相,對臨床處置提供真正可信賴的解答。由於此研究的設計、執行良好,使我們很難去懷疑其結果的準確性。分析最近的隨機式研究也都有相近的結果,顯示荷爾蒙做為預防慢性病弊多於利,但其絕對危險性很低,已使用者不必過於驚慌。
對個別婦女來說,使用5年後發生不良事件的機率增加約1%,但由於使用荷爾蒙補充療法婦女的人數相當龐大,例如美國有600萬停經婦女使用荷爾蒙補充療法,這樣就會多出6萬例的不良事件。假使對健康婦女使用荷爾蒙補充療法的目的是在於預防慢性病,其先決條件必需此治療是絕對安全,或至少好處明顯地多於壞處。
WHI研究的結果顯示荷爾蒙補充療法不符合此條件。但短期使用荷爾蒙補充療法治療更年期症狀仍是最有效的標準治療。
(十一)阿茲海默症:
美國醫學協會期刊2003/5/28刊登的醫學研究報告指出,六十五歲或以上的女性接受混合荷爾蒙補充療法,罹患阿茲海默等癡呆症的機率為常人的兩倍。再度凸顯荷爾蒙補充療法的負面效應,令許多原希望能證實荷爾蒙有助預防阿茲海默症的專家和醫師大失所望。
(十二)氣喘:
2004/2,美國內科醫學年鑑。發現單服用雌激素的婦女當中,約有1%的婦女在晚年有發生氣喘的情形,其機率是比其它未服用婦女的2.29倍。而服用複合式荷爾蒙的婦女也有類似的機率。
選擇性雌性素接受器調節劑的分子機轉
Selective Estrogen Receptor Modulators (簡稱為SERMs),是指一群作用在雌性素接受體上能夠調節產生類似雌性素作用的化合物總稱。因此研究SERM這類藥物的目的之一,是為了發展出一種藥物,既能夠提供人體雌性素般好處,卻不會對其它組織有害。
SERMs化學結構上,屬於非固醇類結構,不像雌性素有類固醇的骨架,SERMS結構具有親脂性,能被動的穿過細胞膜進到細胞質中。SERMs化學結構上可分為四大類,SERMs在不同的細胞形式和組織中,對於不同組織,會出現和雌性素相似(Agonists),或是拮抗雌性素(Antagonists)的結果。
SERMs化學結構上可分為四大類(Silfen,Ciacciaand Bryant,1999)
類別
Triphenylethylenes
Benzopyrans
Naphthalenes
Benzothiophenes
化合物
tamoxifen
toremifene
idoxifene
droloxifene
clomifene
levormeloxifene
EM-800
CP-336
CP-156
raloxifene
LY 353381.HCL
Tamoxifen為例,是第一代的SERMs,化學結構是三苯基乙烷基烯類(Triphenylethylene),廣泛用來當作乳癌的輔助治療劑,對乳房組織而言,Tamoxigen是抑制雌性素的作用,但在骨頭和肝臟方面,它卻保留了類似雌性素的好處,亦即可以減少停經後骨質流失,或是減低脂質代謝異常的情形。但Tamoxifen對於子宮有似雌性素的促進作用,因而增加50歲以上婦女子宮內膜癌的危險性。而Raloxifene,同樣對骨頭有促進雌性素的作用的幫助,但對乳房和子宮則不會出現刺激雌性素的作用。因此對乳癌和子宮內膜癌不會出現相對的危險性。由此可見,雖然一樣同為SERMs,但因牽涉到複雜的分子機轉,使得效果也大不相同。
SERMs組織選擇性的分子機轉
SERMs在某些組織活化雌性素接受體而在其它則抑制雌性素接受體的能力,上述雌性素接受器的作用途徑並不能完全解釋SERMs的此種選擇性機轉。文獻上提到的可能產生這樣多元性的可能因素很多,包括
第一,雌性素接受器可能有多種型式,現已知有α和β兩種,不同的SERMs對不同的接受器選擇性也不同。SERMs和雌性素接受器各自的特性,決定結合之後不同的構型改變。
第二,雌性素-SERMs複合體的結構決定和其它分子(如結合蛋白)的交互作用情形,這些結合蛋白,有些是促進反應的(Coactivators),如 SRCs,p300/CBP,p68 RNA Helicase,和L7/SPA有些是抑制反應的(Corepressors),如SMRT和N0CoR,目前已知有超過30種不同的結合蛋白,作用在不同的細胞內。雌性素接受體,受到不同的結合子作用,改變成不同的結構,再結合到不同的結合蛋白上,雌性素接受體本身並不直接對DNA產生作用,而是要透過結合蛋白。
第三,不同的細胞,細胞核內的DNA Promotors的特性也會造成SERMS的作用不同,不同的Promotors,會對相同SERMs產生相反的作用。所以不同的雌性素結構改變來選擇不同的結合蛋白,然後選擇作用在不同的DNA序列,產生不同反應,可以解釋SERMs的部份機轉。
 
藉由雌性素接受體作用的模式,提供了研究SERMs作用的基本機轉,SERMs,作用能從拮抗到相反的促進,決定於他們的結構,所結合的接受器,結合之後和他們產生作用的分子和細胞內DNA的Promoters內容,這許多的因素、許多已知、許多未知,其中的相互作用,目前只能在實驗室結果中,慢慢的累積證據。

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